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靶向治疗慢性粒细胞白血病的进展

发表时间：2020/7/21 来源：《中国医学人文》2020年5月5期作者：段文杰1 孙莹2通讯作者

[导读] 靶向治疗慢性粒细胞白血病的进展

段文杰1 孙莹2通讯作者
（1 内蒙古医科大学研究生学院；内蒙古呼和浩特010110；2赤峰市医院血液内科；内蒙古赤峰024000）
摘要：慢性粒细胞白血病（CML）是一种造血干细胞克隆性疾病，是血液系统的恶性肿瘤。近年来随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的发展，使CML逐渐成为可以控制的疾病。由于对CML的发病机制目前尚未彻底明确，靶向治疗所能发挥的作用有一定的限制，导致耐药等多种问题在临床中逐渐凸显。
关键词：慢性粒细胞白血病；靶向治疗；耐药；
引言：TKI类药物开启了靶向治疗肿瘤的时代。事实上，长期的TKI治疗达到临床缓解后，Bcr-Abl基因仍然在几乎所有患者的血液里可以检测的到。通过定量聚合酶链反应对这些残留的Bcr-Abl水平进行常规量化监测，可以对疾病进展有所了解。起初认为持续的TKI药物治疗很有必要，但研究表明，能长期达到深层次分子学缓解的患者中约有50％可以停止TKI治疗而无临床复发［1］，这种情况称为“无治疗缓解”（TFR）,是近年CML治疗的目标。TFR能够使患者提高生存质量，同时避免了药物的不良反应，也减轻了家庭负担。但达到停药标准的患者少之又少，因此需要更有效治疗方法来控制疾病，而靶向药物的继续探索无疑成为研究的重点。
正文：激酶抑制剂的出现与传统治疗相比，能更好的达到细胞遗传学及分子生物学缓解。第一代TKI类药物伊马替尼（IM），为选择性的TKI，通过与 Bcr-Abl 蛋白结合，抑制激酶活性，阻断异常信号传导，导致细胞凋亡，减少克隆性增殖而发挥治疗作用，自上市以来一直为CML的一线用药。IM对CML的治疗取得了卓越的治疗效果，IRIS研究对应用伊马替尼的患者进行10年随访发现，伊马替尼一线治疗10年的总生存率为83.3%［2］。尽管作用显著，有研究显示慢性期患者约有35%会发生伊马替尼耐药，在加速期的患者中有45%以上，而在急变期中约有90%的患者会发生抗伊马替尼［3］。其中Bcr-Abl 激酶结构域点突变是导致耐药的主要原因，这些突变损害了药物的结合，恢复了癌蛋白的构成性活性酪氨酸。因此第二、三代 TKI 被研发应用，提供了有效的点突变介导的抗性控制。达沙替尼、尼洛替尼不仅可作为慢性期的首选，还可以是伊马替尼治疗失败后的替代治疗，TKI的选择主要是根据Bcr-Abl基因是否存在位点突变，为个体化治疗提供了选择。第二代TKI类药物具有较 IM 更强的 Bcr-Abl蛋白激酶区的结合力，在治疗反应中主要分子学缓解率及完全细胞遗传学缓解率上要高于伊马替尼，提示第二代TKI治疗反应较第一代的缓解层次更深、治疗效果更好［4］。虽然二代TKI有效减少突变导致的耐药，但对T315I的突变无效，具有这种突变的慢性期CML患者的预后很差。尤其是伊马替尼治疗失败后，使用第二代TKI治疗的CML患者中T315I突变的出现似乎更为普遍，多达40％的患者对二线TKI治疗产生耐药性时检测到T315I突变［5］。而第三代TKI普纳替尼旨在对抗T315I的TKI，一直被认为使治疗CML耐药的强效药物，疗效显著，因为研究第二阶段后出现动脉血栓风险明显增加导致了第三阶段研究的暂停，因此第三代TKI的治疗面临着药物副作用的挑战。普纳替尼对于已经接受过TKI类患者出现耐药的治疗是有效的，但是需要平衡好风险与患者受益的关系［6］。

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新的第三代TKI，甲磺酸 PF-114是普纳替尼的衍生物，是一种BCR-2抑制剂，研究目前进行到Ⅰ期，其对野生型和突变型Bcr-Abl具有更高的抑制活性［7］，为更大程度的减少TKI类药物的耐药提供了新的选择。
　　　结语：患者的耐药和复发提示CML患者的发病机制尚未明确，同时寻找激酶以外的关键靶点将有望治愈CML。TKI类药物作为CML治疗的一线用药已在临床使用多年，使大多数CML患者获得长期生存的同时也面临着实现TFR的挑战。目前，不断研发的新一代激酶抑制剂和新的联合治疗方法将致力于解决这些问题，期待更多研究结果的出现，从而为CML患者提供更多的治疗选择。
［参考文献］
?［1］Hughes TP, Ross DM. Moving treatment-free remission into mainstream clinical practice in CML. Blood. (2016) 128:17– 23. doi: 10.1182/blood-2016-01-694265.
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?［3］Radich JP, Shah NP, Mauro MJ. Integrating current treatment options for TKI-resistant chronic myeloid leukemia.Clin Adv Hematol Oncol HO.2014;12(7 Suppl 13):3–17. 1）.
?［4］王琼.新诊断慢性髓系白血病慢性期患者应用达沙替尼、尼洛替尼与伊马替尼治疗的效果评价[J].临床和实验医学杂志,2016,15(06):562-564.
?［5］ Nicolini FE, Mauro MJ, Martinelli G, et al. Epidemiologic study on survival of chronic myeloid leukemia and Ph(+) acute lymPhoblastic leukemia patients with Bcr-Abl T315I mutation.?Blood.?2009;114(26):5271–5278.
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?［7］Ivanova ES,Tatarskiy VV,Yastrebova MA,et al.PF114, a novel selective inhibitor of BCRABL tyrosine kinase, is a potent inducer of apoptosis in chronic myelogenous leukemia cells.Int J Oncol 2019;55:289-297.DOI:10.3892/ijo.2019.4801?