许火龙 刘洁薇 王禹 李瑾瑾 王丽敏通讯作者
（佳木斯大学附属第一医院；黑龙江佳木斯154000）
摘要：心肌纤维化(MF)是多种心血管疾病发展过程中导致心力衰竭的重要病理过程，本文就AMPK和心肌纤维化的关系及其可能的分子机制进行综述，为靶向AMPK的心肌纤维化治疗提供理论依据。
关键词：AMPK;心肌纤维化；自噬
心肌纤维化的特征是活化的心脏成纤维细胞(CFs)积聚和细胞外基质(ECM)过度沉积。目前，还没有针对心肌纤维化的靶向治疗。腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK) 不仅是能量调节剂，而且是细胞减少氧的物质的传感器，近年来研究显示, 七叶皂苷可以通过激活AMPK来抑制心肌纤维化;也有文献报道，Sirtuin6可以通过激活AMPK达到抑制心肌纤维化的作用。因此, AMPK抑制心肌纤维化的相关机制已成为临床上心肌纤维化防治的研究热点, 以期为抗击心肌纤维化提供新的药物靶点。
1.AMPK的结构和活性调节
有三个亚单位：α、β和γ。每个亚单位都有多种亚型[1]。α是催化性的，而β和γ是调节性的。两个α?1和α?2个亚基具有在Thr183和Thr172，其磷酸化是必要的AMPK最大激活的关键部位。β亚基可以充当支架。γ亚基是该能量传感器的结构基础结合的核苷酸。在心脏中，大多数表达的亚型是α1/2，β1/2，γ1和γ2的三个不同剪接变体。当AMP和ADP与γ亚基结合时，它们触发复合物的构象变化，促进α亚基苏氨酸残基172的磷酸化，这导致激活AMPK。许多证据表明，在应激条件下激活AMPK对心血管疾病有保护作用。
2.AMPK抑制心肌纤维化的相关机制
2.1AMPK与氧化应激
氧化应激过程中产生大量的活性氧类 (reactive oxygen species, ROS) 作为重要的细胞内第二信使,活化多条致心肌纤维化信号转导通路, 包括TGF-β1/Smads、PI3K/Akt/m TOR、MAPK、ERK等信号通路来促进心肌纤维化的发生发展。ROS也与心肌纤维化的进展有关，ROS清除剂治疗具有心脏保护功能[2]。一些研究表明，通过AMPK依赖途径降低ROS水平可以减轻心肌纤维化[3]。
2.2AMPK与TGF-β/Smad3信号通路
TGF-β调节细胞增殖、炎症和ECM的沉积。Smad蛋白（主要是Smad2/3）位于TGF-β途径的下游，该途径转运到细胞核中，促进特定基因的转录。王灵纳等人表明TGF-β/Smad3信号通路在糖尿病大鼠心肌纤维化中起作用[4]。此外，TGF-β1还可以激活一些信号通路独立于Smad，包括细胞外信号调节激酶（ERK）、c-Jun N末端激酶（JNK）和p38丝裂原活化蛋白激酶（p38-MAPK）。这些途径的上调与肌成纤维细胞的激活有关。然而，AMPK的激活可以通过抑制心脏成纤维细胞中肝细胞核因子（HNF-4）的表达来调节TGF-β的转录[5]。
2.3AMPK与自噬
一些研究表明，自噬参与了心肌肥大的发生，当自噬在心脏中受到抑制时，心肌肥大过程中的重塑会恶化。雷帕霉素（mTOR）的哺乳动物靶点是一种能量传感器，参与平衡营养状态和细胞生长。在足够的营养条件下，mTOR通过抑制自噬部分促进细胞生长。然而，在营养不足的条件下，mTOR失活，自噬增强[6]。雷帕霉素作为mTOR复合物1（mTORC1）的抑制剂，促进自噬，从而提高细胞存活率和心脏保护作用。有实验证明AMPK通过mTORC1失活增强自噬，在压力超负荷诱导的心肌肥大应激中保护心脏。这种信号通路对于在应激状态下维持心脏功能至关重要。
2.4AMPK通过其他途径保护心肌
ERK对心脏成纤维细胞的生长和增殖具有重要的调控作用。研究报道AMPK的激活可部分通过抑制ERK1/2抑制心肌纤维化。还有研究报道AMPK调控JNK-NF-κB信号级联。通过AMPK激活抑制JNK和NF-κB，可以减轻炎症和细胞死亡，保护心肌细胞。
3.总结
AMPK作为一种能量调节剂，通过调节细胞内各种生理功能，延缓心肌纤维化，减轻心脏损害，即可以改善能量供应，增加心功能，还能够改善心力衰竭和心功能。一些已经应用于临床医学的药物，如二甲双胍、他汀类、曲美他嗪等，具有激活AMPK的作用，可能作为未来治疗心及纤维化的替代药物。
参考文献：
[1]刘慧铭,王圆圆,郭兵.腺苷酸活化蛋白激酶在肾脏纤维化中的研究进展[J].中国当代医药,2018,25(26):27-30.
[2]Jinjin Jiang, Yang Li, Shuang Liang, et al. Combined exposure of fine particulate matter and high-fat diet aggravate the cardiac fibrosis in C57BL/6J mice. 2020, 391.
[3]李燕,冯健,谢发江,等.柚皮素通过调控AMPK/Nrf2/HO-1信号通路减轻糖尿病小鼠心肌损伤[J].中国病理生理杂志,2020,36(01):38-46.
[4]王灵纳,康福新.吡格列酮通过抑制炎症反应和TGF-β1/Smad3信号通路抗2型糖尿病大鼠心肌纤维化的研究[J].药物评价研究,2020,43(09):1754-1757.
[5]陈瑞飞,肖晗,张幼怡.二甲双胍通过激活AMPK和抑制HNF4α而抑制血管紧张素Ⅱ引起的TGF-β1产生[J].中国病理生理杂志,2015,31(10):1791.
[6]Scott RC,Schuldiner O,Neufeld TP.Role and regulation of starvation-induced autophagy in the Drosophi fat body[J].Dev Cell,2004,7:167-178.