侯永兰 朱爱琴
青海大学研究生院 青海省人民医院老年医学研究所 青海省西宁市810007
脑小血管疾病(Cerebral small vessel disease，CSVD)指由影响脑小动脉、穿孔动脉、毛细血管和小静脉的各种病因的病理过程引起的一系列临床和影像学表现。因为没有症状，在疾病的早期阶段，CSVD可能会发展很多年。CSVD在老年人中普遍存在，据报道，CSVD占全世界20%中风的原因，也是认知障碍和痴呆(包括血管性痴呆和阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD))的最常见原因。越来越多的证据表明CSVD的放射学表现与痴呆症和AD的病理密切相关。本文就CSVD与AD的相关性作一综述。
1.CSVD定义
CSVD根据病因可分为：最常见的CSVD是淀散发性和遗传性脑淀粉样血管病(cerebralamyloid angiopathy，CAA)和非淀粉样CSVD(年龄相关和血管危险因素相关的小血管，即动脉硬化)、其他不太常见的CSVD包括与CAA明显不同的遗遗传性CSVD(即Fabry病和伴有皮质下缺血性卒中的常染色体显性脑动脉病和白质脑病（CADASIL）、炎症和免疫介导的CSVD、静脉胶原和其他CSVD(即AD中的非淀粉样微血管变性和放射后血管病)。影像学主要表现为腔隙性脑梗死(lacunar infarction,LI)、脑白质病变(white matter lesions,WML)、脑微出血(cerebral microbleeds,CMB)及扩大的血管周围间隙（Perivascular spaces，PVS）。
2.CSVD与AD
AD是一种进行性的脑部神经退行性疾病，其典型病理特征为脑内神经细胞外老年斑沉积和细胞内神经原纤维缠结。大量研究显示至少有1/３的AD患者有明显的脑血管病理改变，其中小血管病变是最主要的特点。流行病学研究表明，AD和CSVD有共同的危险因素如高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟和饮酒，以及不健康的生活方式。随着影像学检查及其临床应用的发展，发现脑血管疾病，尤其是CSVD病是导致AD发生的原因。
2.1 LI与AD
LI是一种小的(直径0.2-15mm)非皮质梗死，通常被认为是穿透动脉闭塞的原因。AD的最大已知危险因素是高龄，衰老是LI发生和AD发展的共同因素。已发现在AD老年人中常合并多发性微梗死，微梗死的数量与认知损害的程度大致成正比，微梗死的存在与AD密切相关。此外，一些研究表明LI与AD的病理有关，包括淀粉样蛋白(Aβ-Protein，Aβ)和tau病理。一项横断面研究表明，LI的存在与脑脊液中血管性痴呆中较高的Aβ42和AD中较低的tau相关[1]。
2.2CMB与AD
CMB已被认为是CSVD的重要影像学指标。随着MRI技术的发展，已经在中风和认知障碍（特别是AD）的患者中发现了CMB。有研究发现，在T2加权MRI非典型AD受试者存在发生大量微出血和额叶微出血的特别风险。临床前AD中发生的多发性脑叶微出血和AD中的微出血的发生率与Aβ负荷有关，年龄越大，Aβ负荷越高[2]。然而亦有研究表明，脑微出血没有影响AD病程的进展。因此，CMB在AD中的作用仍然存在争议。
2.3WML与AD
WML又称为脑白质高信号、脑白质疏松，CT表现为低密度，MR在T1加权像表现为偏低信号、液体衰减反转恢复序列和T2加权像表现为斑点状或斑片状脑白质高信号。
研究发现MRI中观察到的WML数量随AD的进展而增加，高达89%的病例发现了脑白质高信号，其严重程度高于非痴呆老年人。一项纵向研究表明，脑白质疏松症与AD患者更大程度的认知障碍有关。一项涉及109名AD患者和59名轻度认知障碍患者的多中心研究发现，AD患者脑白质疏松症和情感淡漠的患病率更高[3]。
2.4 PVS与AD
PVS是指围绕脑穿支小动脉和小静脉周围充满液体的间隙，直径小于３ｍｍ，影像学表现为T1WI低信号，T2WI高信号，FLAIR低信号，在形成脑内代谢废物和液体的排出通道中起着重要作用。研究提示，在AD患者中更易发现PVS，相比健康老年人更易在认知功能较差的个体中发现扩大的PVS。Ding等[4]的雷克雅末克研究发现大的PVS（直径大于３ｍｍ）与皮层下梗死、ＷＭＨ体积增大、微出血相关。表明PVS与ＡＤ之间可能存在相互关系。
2.5 CAA与AD
CAA的特征是Aβ沉积在脑膜和脑内血管壁，在中小型动脉、小动脉，以及较少见的毛细血管和小静脉。尸检发现CAA在普通人群中的患病率在10%至57%之间，在AD大脑中的患病率要高得多(约80%)。毛细血管CAA载脂蛋白Ee4等位基因频率非常高，并与AD病理的严重程度相关[5]。
3.总结
总之，有大量的流行病学、遗传学和临床证据表明大CSVD和AD之间存在联系。CSVD可能通过脑Aβ的积累导致认知障碍，并在认知发展中起重要作用。进一步的研究需要了解CSVD病如何导致认知障碍和痴呆,未来仍需要通过多中心的、标准的社区人群队列或临床队列研究进一步证实，为疾病的早期诊断和干预提供条件。
参考文献：
1.Kester M I,Goos J D C ,et al.Associations Between Cerebral Small-Vessel Disease and Alzheimer Disease Pathology as Measured by Cerebrospinal Fluid Biomarkers[J].Jama Neurol, 2014, 71(7):855-862.
2.Benedictus M R,Goos J D C,et al.Specific risk factors for microbleeds and white matter hyperintensities in Alzheimer's disease[J].Neurobiology of aging,2013, 34(11):2488-2494.
3.Carmen, María,et al.Apathy and Leukoaraiosis in Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease: Multicenter Diagnostic Criteria according to the Latest Studies.[J].Dementia and geriatric cognitive disorders extra,2014，4(2),228-35.
4.GB/T 7714 Ding J ,et al.Large Perivascular Spaces Visible on Magnetic Resonance Imaging, Cerebral Small Vessel Disease Progression, and Risk of Dementia[J].JAMA Neurology,2017，9(2)1105-1112.
5.K?Vari E ,Herrmann F R，et al.The relationship between cerebral amyloid angiopathy and cortical microinfarcts in brain ageing and Alzheimer's disease[J].Neuropathology & Applied Neurobiology, 2013, 39(5):498-509.
作者简介：侯永兰，出生年月 1993年8月，性别 女，民族 汉，籍贯 青海西宁，学历 硕士，职称 无，研究方向:老年神经内科。
基金：国家重点研发计划资助（2018YFC1315200）