廖国平1 陈莉婧2 汪铁山2 邓芳文1 孙德贵1 尹新生1通讯作者
（1湖南省常宁市中医医院；湖南常宁421500；2 广东省妇幼保健院药学部；广东广州 511400）
[摘要] 他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制药，在临床上被广泛应用。目前他汀类药物被认为是治疗动脉粥样硬化最有效的药物之一，在心血管疾病一级、二级预防中具有重要作用。近年来研究发现除了抑制胆固醇合成以外，他汀类药物还具有抗炎、抗氧化、保护神经、调节免疫及细胞凋亡等多效性。本文将阐述他汀类药物在炎症抑制方面的研究进展。
[关键词] ?他汀类药物；炎症抑制；研究进展
他汀类药物主要通过抑制肝脏中胆固醇生物合成的限速酶即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMG-CoA)的活性及增加低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体基因表达发挥降脂效应，可以抑制HMG-CoA转化成甲羟戊酸，减少其下游胆固醇的合成，肝细胞内胆固醇水平的下降使细胞表面LDL受体表达增加，促进肝细胞对血液中LDL的摄取[1]，从而降低血浆中胆固醇、LDL和三酰甘油水平、增加高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)水平，并能有效地降低伴或不伴动脉粥样硬化性疾病患者心血管病的发病率和病死率[2]。然而，随着研究的进展，发现除影响脂类水平以外，他汀类药物还具有其他多种重要作用，即多效性[3]，包括抗炎、抗氧化应激、改善内皮功能及血管重构、保护神经功能和调节免疫反应。他汀类药物多效性的作用机制主要是其在有效阻断HMG-CoA还原酶的同时，也抑制了胆固醇合成途径中间代谢产物的合成，使许多蛋白质活性降低，影响信号转导通路，导致细胞的增殖、分化、凋亡、分泌等功能产生改变[4]。本文将首次阐述他汀类药物在炎症抑制方面的研究进展。
1 脓毒症 脓毒症是感染引起的全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，其基本的病理机制是机体在感染和(或)非感染因素的作用下产生失控的自我持续放大和自我破坏的炎症，从而引起全身性炎症和组织器官的损伤，甚至发生多器官功能障碍综合征。一项前瞻性队列研究表明，入院早期即使用他汀类药物可以减少严重脓毒血症的发生率和重症监护室(intensive care unit，ICU)的住院率[5]。脓毒症时单核-巨噬细胞释放大量炎症因子如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素(IL)-6等，通过激活凝血、纤溶、补体系统，诱发弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)，促进肾上腺儿茶酚胺分泌，导致微循环障碍、血浆外渗，最终导致微循环障碍和多器官功能衰竭。ANDO等[6]研究发现他汀类药物预处理的大鼠，其TNF-α和IL-1的表达量明显降低，进而减弱大鼠的免疫炎症反应。
2慢性阻塞性肺疾病 慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种以气流受限为特点的常见呼吸系统疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展。人群患病率5%，并发症发病率和病死率极高。COPD是一种复杂的疾病，主要原因是暴露于有毒颗粒或气体导致气道和(或)肺泡异常所致。一项随机对照试验证明瑞舒伐他汀可以有效减低慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)患者外周血 IL-6和超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平，显著减轻全身炎症[7]。同样，一项临床研究证实辛伐他汀可以逆转COPD患者气道IL-17A/IL-10失衡，即降低气道IL-17A、IL-6等炎症因子水平，并升高炎症抑制因子 IL-10的 水平，同时减少痰液巨噬细胞数量，表明辛伐他汀也可以改善COPD患者的气道慢性炎症[8]。
参考文献
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