易涛，张玲，何娟，张平
南华大学附属南华医院神经内科，湖南衡阳，421001
通讯作者：张平，Email：516387382@qq.com
【摘要】
关键词 β2-微球蛋白 认知功能障碍 综述
近年来，我国认知功能障碍相关疾病患者的数量也不断增加，仅2015年我国痴呆（认知功能障碍严重减退）患者数量有接近700万例，给社会带来了重大的财政负担。鉴于认知功能障碍相关疾病的高发病率，寻找和识别更多的危险因素就具有了重要的研究价值。近年新的认知功能障碍危险因素陆续得到发现，一个潜在的风险标志就是β2-微球蛋白，此前血清β2-微球蛋白一直用于评估肾功能的变化，但最近研究发现β2-微球蛋白在促进衰老方面具有重要的作用，现就β2-微球蛋白与认知功能障碍发生、发展的相关研究作以综述。
关键词：β2-微球蛋白 认知功能障碍 综述
1.β2-微球蛋白的历史
β2-微球蛋白（β2-microglobulin）是由淋巴细胞等细胞产生的小分子球蛋白，广泛存在于血浆中，平时基本上维持在一个动态稳定的水平[1]。由于β2-微球蛋白主要经肾脏排出，且基本上不再返流入血[2]。因此，β2-微球蛋白最开始只是作为肾损伤的敏感生物指标，但随后的研究发现在HIV患者出现症状之前的18个月就存在β2-微球蛋白升高的现象，但是当时的研究中只是将其作为早期检测AIDS患者的一个血液指标[3]。
近年来，不断有研究发现在β2-微球蛋白与认知功能障碍相关疾病存在关联。首先是在HIV相关认知功能障碍患者的血及脑脊液中发现存在β2-微球蛋白水平的显著升高[4]，同时对阿尔兹海默症等一系列合并认知功能障碍的患者体内均存在一定程度的升高，才发现β2-微球蛋白的水平与患者的认知功能存在明显的相关性，并且对AIDS患者的进一步研究中，研究者逐渐开始发现β2-微球蛋白对神经的损伤，直到在2015年nature的一篇文章明确指出β2-微球蛋白具有促进衰老、损害认知功能的作用，证实了β2-微球蛋白与认知功能障碍存在相关性，但目前对于其损失认知功能的机制暂不明确，主要考虑与以下几个方面相关。
2.β2-微球蛋白与神经炎症
在发现β2-微球蛋白对神经发生的损害作用后，进一步的研究证实：其机制在于通过结合Toll样受体4。在小鼠体内，β2-微球蛋白可以通过激活Toll样受体4，从而启动TLR 4/MyD 88/NF-κB信号通路，引发神经炎症的瀑布式反应，从而损伤老鼠的认知功能。
TLR 4/MyD 88/NF-κB信号通路是介导机体炎症反应的重要途径，参与多种疾病的发生与调控。β2-微球蛋白进入脑内后，可以通过结合模式识别受体识别相关分子TLR 4，激活MyD88依赖性途径，从而活化NF-κB，最终导致炎症介质和细胞因子的释放，诱导神经炎症的发生。
对于TLR 4/MyD 88/NF-κB信号通路，临床上对其存在少量的通路抑制剂，来拮抗β2-微球蛋白诱导的神经元凋亡作用。有研究表明姜黄素可有效降低TLR 4的结合能力，抑制该信号通路，降低炎症因子NF-κB的表达；并且，临床上常用的药物艾司洛尔在口服的情况下具有抑制海马TLR 4/MyD 88/NF-κB信号通路表达、改善脑缺血再灌注损伤大鼠学习记忆能力的作用。这对于临床上防治β2-微球蛋白促炎症作用提供了一些新视角。
3.β2-微球蛋白与神经发生
多年来，研究人员普遍认为中枢神经系统神经元没有再生能力，但对哺乳动物脑内神经干细胞的研究发现其具有再生分化能力，完全颠覆了这一观点。
海马齿状回一直保持产生新神经元的潜能，而且在成年动物体内持续不断有新神经元形成。
β2-微球蛋白作为主要组织相容性复合体的重要组成部分，参与神经系统中神经元分化及突触可塑性等过程，并且起着举足轻重的作用。新近研究表明，β2-微球蛋白可破坏海马功能，损伤海马神经发生的水平，进而记忆能力。此外外源性β2-微球蛋白注射到小鼠海马组织中，可以降低大鼠海马DG区的神经发生水平，损害年轻小鼠的认知功能，而抑制β2-微球蛋白基因表达，神经发生受损情况能够被改善，并且β2-微球蛋白以年龄依赖的方式消极地调节大脑的神经再生能力，还可以通过ALK5抑制剂系统地减弱β2-微球蛋白的表达，改善大鼠受损的神经发生水平，改善小鼠的认知功能。
但目前在临床上ALK5抑制剂主要用于肺癌患者的治疗，其费用较高，存在不低的临床不良反应，并且其药物是否能透过血脑屏障，其效果具体如何目前仍存在疑问，这些都严重限制了ALK5抑制剂对于β2-微球蛋白诱导的神经发生障碍的临床应用。
3.β2微球蛋白与神经毒性
在透析相关的疾病中，β2-微球蛋白最为人知的是其淀粉样作用，作为淀粉样纤维优先聚集在组织周围，引起组织炎症。但除了淀粉样纤维所起的病理作用外，在寡聚状态下的β2-微球蛋白淀粉样蛋白对于神经元同样具有严重的损害作用，因此有人推测高浓度的可溶性β2-微球蛋白对于神经元同时还具有神经毒性，并且这种担忧也得到了临床证据的支持，即血液透析与认知障碍的风险有关。
有相关研究证实，通过侧脑室注射β2-微球蛋白可以诱导大鼠出现焦虑和抑郁样行为，尽管其致病机制暂不明确，但是β2-微球蛋白的神经毒性是明确的。当然，需要指出的是，β2-微球蛋白不能通过完好的血脑屏障，其入脑的途径是否是通过其他途径目前暂不清楚，亟待进一步的研究发现。
结论
综上所述，β2-微球蛋白与认知功能障碍的具有密切的联系，其机制主要涉及通过促进神经炎症、抑制神经发生、神经毒性等作用来损害认知功能，这给人们研究认知功能障碍疾病提供了新的视角，对于完善认知功能障碍的发病机制开创了新的角度，但是目前对于β2-微球蛋白的研究仍明显不够，需要更多、更深入的研究来进一步挖掘其发病机制。临床上早期检测潜在认知功能障碍患者的β2-微球蛋白，有助于对高危患者的早期识别和干预，从而避免认知功能障碍疾病的继续进展。
参考文献:
1.Stoppini, M. and V. Bellotti, Systemic amyloidosis: lessons from beta2-microglobulin. J Biol Chem, 2015. 290(16): p. 9951-8.
2. 冀红霞，王俊涛，蒋丹丹.β2-微球蛋白测定的临床应用［J］．医学信息旬刊，2012；（7）:432-433．
3.张欣，闫惠平，檀玉芬，郭继桥，刘妍，马冬梅，张海萍. HIV感染者血β2微球蛋白(β2MG)的临床意义［J］．中华实验和临床感染病杂志，2008；2（4）:42-45．
4. Zipeto, D., M. Serena, S. Mutascio, F. Parolini, E. Diani, E. Guizzardi, V. Muraro, E. Lattuada, S. Rizzardo, M. Malena, M. Lanzafame, G. Malerba, M.G. Romanelli, S. Tamburin, and D. Gibellini, HIV-1-Associated Neurocognitive Disorders: Is HLA-C Binding Stability to beta2-Microglobulin a Missing Piece of the Pathogenetic Puzzle? Front Neurol, 2018. 9: p. 791.
基金支持:该论文受2020年湖南省自然基金《调控海马焦亡(pyroptosis)：硫化氢抗帕金森病相关认知功能障碍新机制》(项目批准号：2020JJ4553?)、2017年国家自然基金《硫化氢调控海马warburg效应-小胶质细胞极性改善帕金森病认知功能障碍》(项目批准号：?81771178)、南华大学2020年度科研立项项目《基于CYP2C19基因检测指导致残性缺血性脑卒中精准抗血小板治疗》（项目批准号：南华科发【2019】02）支持