李德华
广西贺州市人民医院肿瘤内科 广西贺州市542899
摘要：大肠癌是临床中十分常见的一种恶性肿瘤，如果在早期确诊并接受手术治疗，5年内的存活率能够超过60%，但是在现实中，大多数患者发现既是晚期，已经错过了手术治疗的最佳时间，只能采取保守治疗，这明显降低了患者的生存率，现阶段对于此类患者，会采取靶向及免疫治疗等方式来抑制体内癌细胞发展，从而提升患者的生活质量，延长生存时间。本文对晚期大肠癌的靶向及免疫治疗研究进展进行综述，以期为晚期大肠癌患者的临床治疗提供助益。
关键字：大肠癌；晚期；靶向治疗；免疫治疗
大肠癌是发生在大肠腺上皮的恶性肿瘤，也被称为结直肠癌，与肺癌、乳腺癌并成为我国三大恶性肿瘤，其发病会受到人们生活环境、生活方式、饮食结构及遗传因素的影响，且随着社会发展，发病率呈现出逐年上升趋势。由于大多数大肠癌患者在患病初期并无明显症状表现，因此通经常在确诊时便已经进入晚期，即使接受了手术治疗，仍会有较高的复发率。目前临床中已经研究出针对晚期大肠癌患者的靶向及免疫治疗，且取得了初步成效，本文对相关研究进展进行如下综述。
1.靶向治疗
1.1表皮生长因子受体抑制剂
主要包括西妥昔单抗、帕尼珠单抗两种，西妥昔单抗是一种表皮生长因子受体的Ig1单克隆抗体，能够通过对癌细胞增殖、血管生成以及转移的抑制作用来达到抑制肿瘤发展的效果。已经有研究证实，该药物对于原发且位于左侧的肿瘤效果更优，因此在临床应用中需要综合考量患者的原发肿瘤位置和基因突变状态。帕尼珠单抗是一种靶向性更强的IgG2但可用抗体，更加具有亲和性和人源化，对于表皮生长因子受体的亲和性明显优于西妥昔单抗，且过敏反应轻、半衰期长。两者有着相近的临床作用机制，能够促进细胞阻滞与凋亡，从而起到抑制癌细胞生长的效果。除此之外，如果西妥昔单抗联合FOLFOX化疗方案治疗晚期大肠癌患者，相较于仅采用西妥昔单抗来说，患者的生存期有明显延长。
1.2血管内皮生长因子受体抑制剂
主要包括贝伐珠单抗、阿伯西普、瑞戈非尼、阿帕替尼以及威罗菲尼五种，贝伐珠单抗是一种重组人源化IgG1单克隆抗体，能够有效阻断和减弱血管内皮生长因子受体，且具有特异性，对于内皮细胞的增殖和血管中肿瘤的生成有显著抑制作用，并能有效阻断或减少肿瘤的血供、氧供和相关营养物质供应，从而抑制肿瘤发展。阿柏西普属于重组的一种融合性蛋白，具有可溶性，主要是由VECFR1、2细胞外结构区的VEGF与蛋白进行融合，并于融合后加入到IgG1的可结晶部分中，在多项物质融合的作用下对同源受体结合和激活，可起到显著的抑制性作用，能够降低血管的通透性，抑制内皮细胞的大量增殖，从而起到抑制肿瘤生长的功效，目前在临床中的应用主要是配合化疗方案进行二线治疗，效果显著。瑞戈非尼是一种多靶点磷酸激酶抑制剂，属于新型口服药物，能够有效抑制癌细胞增殖，并同时对肿瘤微环境进行调控。有研究发现，该药物在延长亚洲人群的生存时间上明显优于西方人群，且在肿瘤突变状态下也有一定效果。阿帕替尼是一种小分子靶向药物，能够有效抑制肿瘤新血管生成，不仅在晚期大肠癌治疗中发挥重要作用，对于晚期肺癌、胃癌等多种实体瘤也具有安全有效的作用，能够作为三线药物进行难治性肿瘤的治疗。威罗菲尼是重组蛋白V600E抑制剂，能够通过对重组蛋白的抑制来起到阻断丝裂原活化蛋白酶的功效，从而有效抑制肿瘤生长，尤其是对于发生该基因突变的晚期转移性大肠癌患者来说，抑制作用会更强，已经有相关研究表明，将西妥昔单抗与威罗菲尼联合治疗肿瘤突变患者，能够大大提升对肿瘤的控制率。
综上所述，随着医学水平的不断提升，新的靶向药物不断涌现，基因检测技术也在逐步提高，通过靶向治疗晚期大肠癌患者已经逐渐被认可并开始成为一线治疗药物的选择，因此，在临床应用中，怎样选择更加适合的靶向药物，更好的提升晚期大肠癌患者的肿瘤控制率是临床工作者与研究者的重点方向。
2.免疫治疗
2.1疫苗治疗
指的是利用含有肿瘤抗原肽或是肿瘤基因的疫苗，对患者的特异性细胞免疫与体液免疫等自身免疫系统进行激活，以全面提升患者对癌细胞的消杀能力。有研究发现，对于已经接受手术切除的晚期转移性大肠癌患者，在接受自体肿瘤细胞疫苗治疗后，其生存期有明显延长，且生活质量也有一定的改善。
2.2免疫细胞治疗
指的是将患者的癌细胞（包括自然杀伤细胞、肿瘤浸润淋巴细胞以及杀伤性淋巴细胞等等）通过一定方式进行提取，例如细胞因子激活与扩增、体外提取等，然后在将其输入患者体内，目的是对仍残留在体内的癌细胞进行消杀。目前最为常用也是最有效的治疗方式有细胞因子介导的细胞杀伤和DC诱导的细胞杀伤。
2.3免疫检查点阻滞
在人体T淋巴细胞的表面，有着能够抑制其活化的受体，像是细胞毒性T淋巴细胞抗原-4和程序性死亡受体-1等，这些受体被称为免疫检查点，能够结合抗原呈递细胞的相应配体，并将能够抑制T淋巴细胞活化的信号进行传递，从而使其更好的发挥免疫作用，与此同时，还能减少细胞因子分泌对肿瘤细胞的杀伤，降低T淋巴细胞增殖。由此可见，通过药物改善免疫检查点阻滞，能够有效改善对T淋巴细胞活化的抑制，从而更好的完成抗癌工作。
2.4其他免疫治疗
除了上述三种免疫治疗方式之外，临床中应用到的还有以下三种：一是通过调节患者的免疫系统来进行实现治疗效果；二是给予免疫激动型抗体治疗；三是溶瘤病毒治疗，但是究其根本，都是通过调节患者自身的免疫系统活性，将免疫淋巴细胞进行激活，最大程度发挥出它们的抗癌功效，从而实现对肿瘤生长的抑制，延长生存期。
3.小结
综上所述，现阶段临床治疗晚期大肠癌患者，已经由原先一刀切的传统治疗方式逐步转变为多学科的综合治疗，各种新型治疗方式不断涌现且作用显著，在这样的环境中，如何更大程度发挥各种治疗方式的效果是临床工作重点，也是相关研究的难点，尤其是对于晚期癌症患者来说，正确的治疗方向及初期方案选择，将直接影响其生存时间。对于晚期大肠癌患者而言，选择好初始治疗的靶向药物，使其完美结合标准的化疗方案或其他治疗方案，对于后期进一步治疗有着非常重要的意义，同时如果在提高治疗效果的基础上能够考虑到患者的不良反应并采取科学方式进行减轻，不仅有助于实现个体多学科综合治疗，患者的生存质量也会有明显的提升，关于这一点，则需要更多的样本量以及更高水平的医学循证来进行完善。
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