仁桑周毛 江彤
青海大学 青海大学附属医院 青海 西宁 810000
摘要 糖尿病是一种累及全身的代谢性疾病，对机体肺部的影响不容忽视。本文就糖尿病合并肺间质改变的三个方面的危险因素进行分析，如药物、转化生长因子-β1、肺结核，以期填补糖尿病并发症危险因素研究领域的空白。
关键词 糖尿病；肺间质改变；危险因素
1 引言
在过去的几十年里，全球化和人们生活方式的变化使人类社会、人类的行为、环境和政治制度发生了显著的变化。无论是发达国家还是发展中国家，肥胖和糖尿病患者都有显著增加。在21世纪，糖尿病是最具挑战性的健康问题之一，与其他非传染性疾病，如心血管疾病一样应该受到重视。肺间质改变是是一种异质性疾病，其特征是肺实质薄弱弥散，主要影响肺泡壁中最外围和最细微的间质[1-5]。已经被描述的肺间质改变的机制超过200种，包括传染性，免疫学，环境，毒性和遗传机制，而许多机制中无法确定病原体。肺间质改变广泛存在于糖尿病患者的肺间质炎症过程中，该过程包括上皮和内皮基底膜之间的空间改变。糖尿病合并肺间质改变经常不仅影响间质，而且还影响空域，周围气道和血管以及它们各自的上皮和内皮层。反复损伤可能导致进行性间质纤维化，其形式可能是胶原蛋白异常沉积或能够合成胶原蛋白的成纤维细胞增殖。关于糖尿病合并肺间质改变的危险因素的分析较少，本文将从药物、转化生长因子-β1、肺结核对糖尿病合并肺间质改变的危险因素进行简要探讨。
2 糖尿病合并肺间质改变的危险因素
2.1药物
在一项前瞻性收集的暴露数据进行的大型病例对照研究中，发现肺间质改变与糖尿病导致的药物暴露显着相关，其中最强烈的关联与胰岛素的使用有关[2]。英国妇女心脏与健康研究的结果表明，胰岛素抵抗和糖尿病都伴1秒用力呼气量（FEV1）和用力肺活量（FVC）值的降低。对于临床表现为糖尿病的患者，将血糖水平稳定到接近正常值是至关重要的。研究1型糖尿病患者代谢管理质量数年的作者报告说，血糖正常的患者表现出明显较少的肺功能损害，这可能与胰岛素的使用减少密不可分。还发现肺间质改变与溃疡药物的处方最相关，通过删除所有与泼尼松龙接触的人，这种关联的优势比从2.20降低到1.71，这表明泼尼松龙的使用在一定程度上解释了这种关联。同时，肺间质改变与高胆固醇血症，痛风，吸烟或社会经济地位之间无显着关联。
2.2 转化生长因子-β1
糖尿病（DM）降低肺功能，增加哮喘、慢性阻塞性肺病、肺炎和肺纤维化的风险。上皮-间充质转化（EMT）在肺间质纤维化的发生发展中起着至关重要的作用。糖尿病肺纤间质维化的发病机制尚不清楚。有研究报道了高血糖对链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病沙土鼠肺内EMT的影响。与非糖尿病沙土鼠相比，糖尿病沙土鼠肺泡气隙体积分数显著降低，间隔厚度、肺泡壁体积分数和肺损伤评分显著升高。
氧化应激导致脂质过氧化，并通过产生8-OhdG（8-羟基-2′-脱氧鸟苷）诱导DNA氧化损伤。8-OHdG是一种由活性氧产生的DNA碱基修饰产物，作为DNA氧化损伤的标志物。据报道，由损伤引起的氧化应激，如尼古丁暴露、缺氧和高氧环境，可诱导肺间质纤维化，这与EMT有关，并在实验动物的肺中同时表达α-SMA和总胶原。阻断氧化应激可减少博莱霉素诱导的肺纤维化。糖尿病沙土鼠8-OHdG阳性细胞和转化生长因子-β阳性细胞百分率显著增高，E-钙粘蛋白表达显著降低，N-钙粘蛋白表达显著高于非糖尿病沙土鼠。这些EMT特征与糖尿病沙土鼠肺部α-平滑肌肌动蛋白（SMA）表达和胶原沉积显著增加有关。
高血糖动物肺泡Ⅱ型细胞α-SMA表达增加与表面活性蛋白C共定位。综上所述，高血糖可引起肺间质纤维化，EMT可能通过增加TGF-β的表达参与DM肺间质纤维化的发病机制。
在病理条件下，肾小管细胞、肝细胞和肺的上皮细胞中，上皮细胞可通过EMT转化为间质成纤维细胞或肌成纤维细胞，从而导致器官纤维化。对1型糖尿病患者和STZ诱导的糖尿病动物模型的研究证实，糖尿病是肺间质纤维化的独立危险因素，肺间质纤维化是阻碍肺功能的重要糖尿病并发症。回顾性和荟萃研究表明糖尿病可能促进非小细胞肺癌的肿瘤进展和/或复发。另外，转化生长因子β1（TGF-β1）是肥胖和胰岛素抵抗的关键细胞因子。有研究结果表明，TGF-β1水平与餐后血糖、年龄相关，与体重指数（BMI）和腰围呈负相关。多元回归分析表明，餐后血糖水平、年龄和BMI是影响TGF-β1水平的最重要因素。高血糖和胰岛素抵抗的炎症反应可能是TGF-β1表达增加的主要因素。
肌成纤维细胞是I型胶原的主要来源，其表型介于成纤维细胞和平滑肌细胞之间，其标志物是α-SMA。α-SMA是EMT的一个有用的细胞骨架生物标志物，在接受EMT的各个器官的纤维化过程中都检测到了这一点。胶原蛋白在维持正常肺组织结构中起着决定性的作用，是肺部主要的细胞外基质成分。胶原在肺损伤早期增加，影响机体的呼吸力学各项指标。在研究中，我们发现高血糖动物的α-SMA和胶原表达增加，平滑肌增厚。这些结果支持糖尿病直接导致肺间质纤维化和限制性肺功能损害的假说。
表面活性蛋白有效地降低肺泡的表面张力，以防止其在呼气时塌陷，按照惯例，它们被称为SP-A、SP-B、SP-C和SP-D。SP-C是一种4-kDa的肽，主要由II型肺泡细胞产生。它储存在II型肺泡细胞的板层体中，并与表面活性剂脂质一起从板层体分泌到肺泡间隙。SP-C是肺泡Ⅱ型细胞的特异性标记物。观察到大鼠肺泡上皮Ⅱ型细胞在暴露于TGF-β1时进行EMT，提示肺泡上皮细胞可作为特发性肺间质纤维化中肌成纤维细胞的新来源。我们观察到在高血糖动物中α-SMA表达增加，与SP-C细胞共定位。这些结果提示肺泡Ⅱ型细胞是糖尿病肺间质纤维化中肌成纤维细胞的来源。
2.3肺结核
在中国，胸部X光检查的肺结核患病率为1.03％，细菌学检查为0.22％。在我们的研究中，在143例糖尿病合并肺间质改变患者中发现9例结核病，平均年龄为65岁。这意味着糖尿病合并肺间质改变患者的结核患病率为6.29％。当老年人的结核病患病率上升时，与报告的结核病患病率相比（胸部X光检查为3.9％，细菌学为0.89％），糖尿病合并肺间质改变患者的结核病总体患病率至少为比普通人群高出十倍。此外，抗酸杆菌阳性结核病的患病率至少高出5.5倍。由于结核病患者肺的清除作用受损，导致细菌易于附着于受损的肺泡表面，这可能是糖尿病患者肺间质改变的病因。
3展望
在21世纪，糖尿病是最具挑战性的健康问题之一，然而对于糖尿病合肺间质改变危险因素的研究开展的并不多。本文从上述几个方面分析了糖尿病合并肺间质改变可能的危险因素，希望能对糖尿病并发症的相关研究起到帮助。
参考文献：
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[5]王利玲,吴强鹏,程黎.肺纤维化合并肺气肿综合征的病理特征及影响因素分析[J].河北医药,2016,38(21):3299-3301.