当黄补血软胶囊的工艺研究

发表时间:2019/8/16   来源:《中国保健营养》2019年第3期   作者:朱珠 夏忠锐 夏浩珈
[导读] 【摘 要】目的:采用当归、黄芪提取物所得的干膏粉制备当黄补血软胶囊。方法:根据正交试验确认当黄补血软胶囊囊液的处方及软胶囊制备工艺,按中国药典进行检验。结果:内容物最佳处方为浸膏粉∶PEG-400∶丙二醇∶吐温-80计为100∶45.25∶4∶0.75。胶皮处方为:明胶∶甘油∶水=1∶0.3∶1,喷体的最佳温度42~44 ℃。结论:当黄补血软胶囊崩解时限符合制剂要求,且质量稳定,优选的制备工艺稳
(贵阳护理职业学院  贵州贵阳  550081)
【摘  要】目的:采用当归、黄芪提取物所得的干膏粉制备当黄补血软胶囊。方法:根据正交试验确认当黄补血软胶囊囊液的处方及软胶囊制备工艺,按中国药典进行检验。结果:内容物最佳处方为浸膏粉∶PEG-400∶丙二醇∶吐温-80计为10045.2540.75。胶皮处方为:明胶∶甘油∶水=10.31,喷体的最佳温度4244 ℃。结论:当黄补血软胶囊崩解时限符合制剂要求,且质量稳定,优选的制备工艺稳定可行。
【关键词】软胶囊;工艺;崩解时限
【中图分类号】R197      【文献标识码】A      【文章编号】1004-7484(2019)03-0241-02
 

当归具有补血;活血;调经止痛;润燥滑肠。现代研究表明当归具有补血养血、润肠通便、调经活血、对子宫平滑肌的作用、抗癌作用、抗老防老、防治冻疮、免疫作用。黄芪具有有增强机体免疫功能、保肝、利尿、抗衰老、抗应激、降压和较广泛的抗菌作用,民间常有当归黄芪乌鸡汤用来气血双补、固肾调精。适用于月经病气血不足、肾虚者,症见经期不准,经量少而色淡,神疲气短,多梦失眠,头昏腰酸,面色苍白等。当归的补血,黄芪的补气,再加上乌鸡的滋阴补肾之效,组合之后可谓绝佳!
当归黄芪属于药食同源,为了发挥其功效,使用方便,现将制成软胶囊,采用适当溶剂采用适当的方法提取当归、黄芪的有效成分,将有效成分采用正交试验选择软胶囊的最佳工艺制成软胶囊。现将软胶囊工艺研究如下:
1 实验部分
1.1仪器
高效液相色谱仪(日本岛津10A);紫外分光光度计(日本岛津UV-1700型);AY-120型(分度值0.1mg)电子天平(日本岛津,AUW220D,分度值0.01mg)电子天平(日本岛津);超声波清洗器(CH250型)(北京创新德超声电子研究所);YY9105型电热恒温水浴锅(天津市泰斯特仪器有限公司);YWJ100-II型全自动软胶囊机。
1.2试药
甲醇、乙腈为色谱纯(美国TEDIA公司);聚乙二醇400(上海浦东高南化工厂)、丙二醇(上海浦东高南化工厂) 
1.3原料的来源
当归流浸膏1(西安昌岳生物科技有限公司)外观:棕黄色粉末。
黄芪提取物2(黄芪甲苷)(西安昌岳生物科技有限公司),外观:棕黄色粉末;
将当归提取物和黄芪提取物按11混合,得当归黄芪提取混合物。
1.4 生产工艺研究3
1.4.1剂型选择依据
软胶囊多是将药物溶解、混悬、乳化在溶剂中,使其成为均匀一致的溶液后作为内容物填充在胶囊中,每粒胶囊所含药物误差小;密封性好,遮盖了药物的不良气味;服用方便,胶囊皮膜的味、色、香、透明度,光泽性均可自由选择,与其他圆形物制品相比,外观光泽好。故拟制成软胶囊。
1.4.2 制剂成型工艺研究
1.4.2.1 稀释剂的选择  药物稀释剂的选择是软胶囊制备的重要环节,应能保证含量的准确性和制剂的稳定性。而水溶性的PEG-400作为软胶囊新的稀释剂适用于水溶性药物制备软胶囊。同时,PEG-400因具有良好的水溶性,可以提高制剂的生物利用度,所以确定选用PEG-400为稀释剂。
1.4.2.2 辅料加入量考察
根据单因素的实验结果,以提取混合物粒度A(A) 提取混合物∶稀释剂B含量(B) PEG-400∶吐温C含量(C) 为自变量,以沉降比FY)为响应值,用 Design-Expert8.0.6软件进行三因素三水平上对囊液处方进行优化,以达到优化处方的目的。实验设计因素水平及编码见表1。实验设计及结果见表2
1 响应面分析因素与水平编码
  
  
提取混合物粒度A
提取混合物∶稀释剂B
   PEG-400∶吐温C
-1
80
1
65.6
0
100
1.5
132.3
1
120
2
199
结果
2  响应面设计及结果
实验序号
取混合物粒度A
提取混合物∶稀释剂B
PEG-400∶吐温C
沉降比F
1
0
0
0
96.9
2
1
-1
0
98.61
3
0
1
-1
95.82
4
0
0
0
97.12
5
1
0
-1
98.14
6
0
0
0
96.94
7
0
0
0
97.09
8
1
1
0
98.92
9
-1
0
-1
93.92
10
0
0
0
96.67
11
1
0
1
99.37
12
0
-1
1
96.88
13
-1
-1
0
94.7
14
0
1
1
97.03
15
-1
1
0
94.47
16
0
-1
-1
95.17
17
-1
0
1.
94.26
沉降比F回归方程方差分析及显著性检验
利用 Design-Expert 8.0.6软件对表2试验数据进行二次多项式回归拟合,得沉降比FABC的数学回归模型为:沉降比F=+96.94+2.21A+0.11B+0.56C+0.13AB+0.22AC -0.12BC-0.036A2-0.23B2-0.49C2对此模型进行方差分析,结果见表3;绘制响应面和等高线图。
 3 回归方程模型显著性分析表
来源误差
离均差平方和
自由度
均方差
F
P
显著性
Model
43.37
9
4.82
62.52
< 0.0001
**
 A-提取混合物粒度A
39.12
1
39.12
507.50
< 0.0001
**
 B-提取混合物∶稀释剂B
0.097
1
0.097
1.26
0.2994
 
C-PEG-400∶吐温C
2.52
1
2.52
32.69
0.0007
**
AB
0.073
1
0.073
0.95
0.3632
 
AC
0.20
1
0.20
2.57
0.1530
 
BC
0.062
1
0.062
0.81
0.3978
 
A2
5.381E-003
1
5.381E-003
0.070
0.7992
 
B2
0.23
1
0.23
2.97
0.1284
 
C2
0.99
1
0.99
12.89
0.0089
**
Residual
0.54
7
0.077
 
 
 
Lack of Fit
0.41
3
0.14
4.23
0.0987
 
Pure Error
0.13
4
0.032
 
 
 
Cor Total
43.91
16
 
 
 
 
 
R2=0.9877
RAdj2=0.9719
 
 
: **表示极显著 ( P  0. 01) * 表示显著 ( 0. 01  P  0. 05)
由实验数据可得实验模型的P< 0.0001,表明模型极显著;P失拟项=0.0987,表明实验以外的其他因素对本实验的影响小;模型的R298.77%,表明自变量与响应值之间关系显著。A-提取混合物粒度AA)、C-PEG-400∶吐温CC)、(C2)均为极显著,且由表3F值可知:提取混合物粒度A对沉降比F的影响最大,其次为C-PEG-400∶吐温C的含量和提取混合物∶稀释剂B的含量。
沉降比F响应面图分析
由图4可知,当C-PEG-400∶吐温C固定,沉降比F随提取混合物∶稀释剂B和提取混合物粒度A的增加呈现增大的趋势且坡面较陡,说明取混合物∶稀释剂B和提取混合物粒度A对相应值作用显著。提取混合物∶稀释剂B固定时,C-PEG-400∶吐温C和提取混合物粒度A的坡面较陡,说明吐温C和提取混合物粒度A对相应值作用显著。提取混合物粒度A固定时,吐温C和取混合物∶稀释剂B的坡面比较平缓,说明对相应值作用显著。
 
 
 
4响应面图和等高线图
工艺条件的验证
通过模型得出,沉降比F最优条件为: 提取混合物粒度A120目,提取混合物∶稀释剂B2PEG-400∶吐温C199沉降比F99.3,试验重复3次验证,沉降比F 99.2,与理论值偏差小于 0. 01%。说明通过响应面设计优化后得到的最优条件参数可靠,能较好的预测实验得率。
囊液处方的确定  在制备样品的过程中发现,成品在放置一段时间(10天左右)后,囊壳变硬,崩解时限延长,原因是在放置过程中,囊液中的PEG-400吸收囊壳中的水分,导致囊壳变硬,软胶囊的崩解时限延长。后在囊液处方中加入不同比例的丙二醇,替代部分的PEG-400,来平衡囊壳和囊液之间的水分,抑制囊液吸收囊壳中的水分。以不同比例的丙二醇替代部分PEG-400,重新制备样品,在放置一段时间(20天,T=1420℃,RH=40%60%)后,测定其崩解时限,实验结果见表3
4   不同处方囊液对崩解时限的影响
稀释剂
崩解时限(0天)
崩解时限(20天)
PEG-400+吐温
19分钟
37分钟
PEG-400+吐温+丙二醇2
15分钟
26分钟
PEG-400+吐温+丙二醇4
16分钟
25分钟
PEG-400+吐温+丙二醇6
15分钟
20分钟
PEG-400+吐温+丙二醇8
17分钟
18分钟
PEG-400+吐温+丙二醇10
17分钟
18分钟
测定结果表明,加入8%或10%的丙二醇,囊壳的崩解时限基本无变化,囊壳没有出现变硬现象,其崩解时限与刚制得的样品相比也基本相当,结合生产实际,确定在软胶囊的处方中加入8%的丙二醇,防止软胶囊在存放过程中变硬及崩解时限延长。
根据以上试验结果,将当黄补血软胶囊囊液处方确定为:浸膏粉、PEG-400、丙二醇、吐温-80,按浸膏粉∶PEG-400∶丙二醇∶吐温-80计为10045.2540.75 
1.4.2.4 胶皮处方的优选
软胶囊壳配方考察
据文献报道4,软胶囊壳中明胶、甘油和水的比例一般为10.30.51。固定明胶和水的比例,改变甘油的比例,以柠檬黄作胶皮溶解速率指示剂,以胶皮的溶解时间为指标对甘油加入量进行考察。
皮制备
按表5中处方比例量取柠檬黄,加水溶解,加入甘油搅匀,将明胶小颗粒置柠檬黄水溶液中浸泡36h70℃下加热,使之溶解(为了使胶皮能遮光和防腐,分别加入2‰钛白粉和1‰尼泊金乙酯),真空除气泡后,充分搅拌,均匀铺于玻板上(厚度约2mm,25℃干燥2小时,刀片切制成2㎝×2㎝的胶皮块,备用。
5   胶皮处方比例
处方号
明胶(g
水(g
甘油(g
柠檬黄(g
1
1
1
0.3
0.04
2
1
1
0.4
0.04
3
1
1
0.5
0.04
皮溶解速率、皮稳定性考察试验结果表明,不同处方胶皮都能在30分钟内完全溶解,说明以这些配方制得的软胶囊壳溶解性都较好,在明胶和水量相同的条件下,12号处方胶皮的溶解性能更稳定,为节约生产成本可选1号处方,即明胶∶甘油∶水=10.31
1.4.2.5  喷体温度的选择  考察了不同温度下软胶囊的压合情况,结果见表8
6   喷体温度的选择试验结果
喷体温度
软胶囊成品情况
4042
压合不好,容易漏液
4244
成品率高,装量差异小
4446
软胶囊外观差,压合部位不平整
由试验结果可知,喷体温度应控制在4244℃为宜。
1.5工艺验证
将处方量PEG-400、丙二醇、吐温-80的置于配料器中, 7080℃加热,温度降至4050 时加入处方量的干膏粉,边加边搅拌,使物料混合均匀,得棕褐色乳状液,过胶体磨进行研磨10min,得当黄补血软胶囊内容物。囊壳胶液的质量比为明胶∶甘油∶水=10.31,在70℃溶胶,经压丸机压制成软胶囊,胶丸经定型、洗丸、干燥即得。
1.6崩解时限检查
按照以上成型工艺制备3 批当黄补血软胶囊,按照《中国药典》2015年版四部附录Ⅻ A 崩解时限检查法胶囊剂项下测定软胶囊的崩解时限,结果3批样品的崩解时限平均为19min,均符合《中国药典》相关规定。
2 讨论
2.1当归具有补血;活血;调经止痛;润燥滑肠。黄芪具有有增强机体免疫功能、保肝、利尿、抗衰老、抗应激、降压和较广泛的抗菌作用,民间常有当归黄芪乌鸡汤用来气血双补、固肾调精。适用于月经病气血不足、肾虚者,症见经期不准,经量少而色淡,神疲气短,多梦失眠,头昏腰酸,面色苍白等。当归的补血,黄芪的补气,再加上乌鸡的滋阴补肾之效,组合之后可谓绝佳。当归黄芪属于药食同源,为了发挥其功效,使用方便,现制成软胶囊。
2.2在软胶囊的制备过程中,喷体温度影响软胶囊的成品率及稳定性,实验中对喷体温度进行了考察,发现喷体的最佳温度4244 ℃,制得的软胶囊外形美观,软硬适中,装量差异符合规定。
参考文献
[1]中华人民共和国药典委员会.中国药典[S].2015年版,北京:化学工业出版社,一部,401
[2]中华人民共和国药典委员会.中国药典[S].2015年版,北京:化学工业出版社,一部,302
[3]张洪娟等,独角莲软胶囊制备工艺的优化,中国中医药科技2016,23(3):295~296
[4]李超等. 葡萄籽软胶囊制备工艺的研究[J].湖南中医药大学学报,2014,34( 8):29~31.
作者简介:
朱珠,副教授,贵阳护理职业学院
夏忠锐,副主任医师,贵阳市第一人民医院  
夏浩珈,广州医科大学第三附属医院研究生

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