抗肿瘤药物相关性心血管疾病的发生机制研究进展

发表时间:2019/5/7   来源:《药物与人》2019年1月   作者:李阳
[导读] 现如今,我国的医学发展十分迅速,在肿瘤患者的死亡原因中,恶性肿瘤本身导致的死亡为首位原因,其次为抗肿瘤治疗相关性心脏疾病。

安徽冶金科技职业学院 李阳

        摘要:现如今,我国的医学发展十分迅速,在肿瘤患者的死亡原因中,恶性肿瘤本身导致的死亡为首位原因,其次为抗肿瘤治疗相关性心脏疾病。肿瘤和心血管疾病作为最主要的慢性非传染性疾病,抗肿瘤药物治疗可能导致多种心血管事件,并日益受到关注。抗肿瘤药物包括化疗药物、分子靶向药物和内分泌药物等,多数可引起不同程度的心血管疾病,称为抗肿瘤药物治疗相关性心脏病。本文重点讨论各种抗肿瘤药物引发心血管疾病的发病机制,为肿瘤研究和临床实践提供参考。
        关键词:药物治疗;分子靶向药物;免疫治疗;心血管疾病

        [中图分类号]R54 [文献标识码]A [文章编号]1439-3768-(2019)-01-YS

        引言
        心血管疾病和肿瘤是全世界人口死亡的主要原因,提高预防和治疗水平已成为世界卫生组织的主要工作重点。近年来,肿瘤早期筛查和治疗有了显著进步,伴随着人口老龄化进程,肿瘤的发病率正呈现出逐年增长的趋势。肿瘤患者接受抗肿瘤治疗后可能出现的健康问题更多地被关注,除了肿瘤复发或转移的风险外,心血管疾病、全身功能衰退和心理障碍也是肿瘤科医生、心血管医生和老年科医生更加关注的问题。本文综述了肿瘤患者接受药物治疗及放射治疗后对于心血管疾病发生、发展影响的研究进展。
        1临床特点
        心功能不全与心力衰竭,通常也被描述为心脏毒性,是肿瘤治疗中最为常见的心血管并发症。蒽环类药物、其他传统化疗药物(如环磷酰胺、顺铂和紫杉醇等),以及免疫治疗和靶向治疗药物(如曲妥珠单抗、血管内皮生长因子受体抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂等)均可引起心脏毒性损伤,其临床特点也不尽相同,应在治疗前谨慎评估以平衡抗肿瘤药物活性和心脏不良反应。临床上两种类型心脏毒性损伤所致心力衰竭最为常见并受到广泛关注。一类是由以蒽环类为代表的药物诱导,呈剂量累积性、进展性、不可逆性,不存在绝对安全阈值,其发生机制与DNA损伤、线粒体功能障碍及氧化应激有关。另一类则由以曲妥珠单抗为代表的靶向治疗引起,最常表现为无症状性左心室射血分数(leftventricularejectivefraction,LVEF)下降,与治疗剂量无关,通常在停止治疗后逆转,并可耐受再次用药,其机制与心脏中人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2)的促稳态活性受到抑制相关,改变了收缩蛋白和线粒体的结构及功能,但不引起心肌细胞死亡。
        2化疗药物致心血管损伤机制
        2.1蒽环类化疗药物
        蒽环类化疗药物包括阿霉素、表阿霉素,主要用于乳腺癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病等,心脏不良反应为其剂量限制性毒性,主要表现为心肌病和心衰。蒽环类化疗药物代谢途径包括两电子还原、单电子还原和去糖基化,约50%的阿霉素主要以原型排出。
        2.2非蒽环类化疗药物
        其他的化疗药物包括烷化剂、铂类、抗代谢类药物、抗生素类、抗微管类药物。尽管导致心血管毒性反应的机制各异,不同药物对心肌细胞的损伤和导致心包的炎性反应具有共同特性:大剂量环磷酰胺可导致心脏结构的永久性损伤,如急性心包炎,导致心包填塞或心率失常。

其可能的机制包括:(1)环磷酰胺导致血管内皮细胞损伤,继而有毒的代谢产物——乙醛丙烯醛外渗至血管外,引起心肌细胞直接损伤、间质出血、水肿;(2)可激活心肌细胞的氧化应激途径,通过损伤心肌细胞内的线粒体膜引起细胞呼吸异常;(3)形成毛细血管内微小栓塞;(4)可导致严重但可逆性心肌细胞削减。
        2.3分子靶向药物
        癌症的发生发展是一系列调控细胞生长、分化等通路的基因调控网络异常驱动所引发的细胞恶变、代谢改变等。近年来,针对不同细胞信号通路研发了多种不同的分子靶向药物,这些靶向药物通过减弱细胞分化与增殖,从而延长肿瘤患者的生存期。目前常用的靶向药物包括作用于抗血管生成药物(贝伐珠单克隆抗体、舒尼替尼、索拉菲尼、凡德他尼)、HER2抑制剂(曲妥珠单克隆抗体、拉帕替尼、酪氨酸激酶抑制剂(吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、索拉菲尼)、转染重排基因抑制剂(凡德他尼)、间变性淋巴瘤激酶抑制剂(克唑替尼)等。这些药物可能引起不同程度的高血压、左室功能障碍、心衰、Q-T间期延长、心动过缓等。作用于血管内皮生长因子及受体的靶向药物引起的主要不良反应是高血压。血管内皮生长因子的主要作用是调节一氧化氮释放而维持血管自稳态。一氧化氮作为扩血管物质可提高血管舒张性和渗透性。血管内皮生长因子抑制剂可导致一氧化氮的产生减少、血管张力增加,也导致新生血管的生成减少,从而导致外周血管阻力增加,血压升高。小分子酪氨酸激酶抑制剂(索拉菲尼、舒尼替尼、帕唑帕尼)为多靶点药物,可通过抑制血管生成,导致外周血管阻力增加 ,导致高血压。作用于HER2的药物曲妥珠单克隆抗体、拉帕替尼等可导致心功能不全,这些药物不引起心脏超微结构的改变,因而是可逆的。其心脏毒性的发病机制尚不完全清楚,在心脏的胚胎发育动物模型和肥厚性心脏组织中,HER2呈高表达。HER2敲除的小鼠模型的心肌收缩和舒张功能收缩降低,表现出扩张性心肌病的临床特征。曲妥珠单克隆抗体和拉帕替尼潜在的分子机制可能是心肌细胞的周期受到影响,从而导致收缩功能下降。
        2.4内分泌药物
        乳腺癌和前列腺癌通常接受内分泌治疗,如部分绝经后的乳腺癌患者可以考虑接受芳香化酶抑制剂治疗5~10年。然而,与三苯氧胺相比,芳香化酶抑制剂心血管事件的风险增加19%,其中缺血性心脏病的发生风险增加30%;与不接受辅助内分泌治疗相比,三苯氧胺降低心血管事件的风险33%。可能的原因包括三苯氧胺降低低密度脂蛋白、增加载脂蛋白A,改善血脂水平,从而达到保护心脏的作用。三苯氧胺降低血脂的分子机制主要是通过固醇-D8,7异构酶和乙酰辅酶A转移酶,三苯氧胺也通过细胞因子TGF-β介导的抗炎效应;具有抗氧化功能,阻止低密度脂蛋白发生有害性氧化。
        结语
        肿瘤治疗过程中出现心力衰竭,不仅会影响肿瘤治疗的最佳时机和最适宜剂量,也会影响患者的生存率及生活质量,因此对心力衰竭早期识别、早期干预,对于不同阶段心力衰竭人群进行指南指导下的治疗(guideline-directedmedicaltherapy,GDMT)至关重要。近年来,抗心力衰竭药物治疗领域中还取得了一些新的进展,血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensinreceptorenkephalinaseinhibitor,ARNI)、重组人脑利钠肽、伊伐布雷定等新型药物相继应用于临床,并获得各国指南的推荐,但这些药物是否同样适用于肿瘤治疗所致心力衰竭尚需大规模临床研究证据及不断的临床实践累积。在这一领域未来的管理需要以患者为中心,与肿瘤科、放疗科、护理人员等各方面的密切协作,对肿瘤合并心力衰竭患者实施“医学-思维情感-生理功能-社会环境”的模块化管理。
        参考文献
        [1]张瑞生.关注抗肿瘤治疗的心血管毒性[J].中国心血管杂志,2016,21(5):359-362.DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2016.05.005.
        [2]王丰容,刘双.48例恶性肿瘤并发肺血栓栓塞症临床分析[J].心肺血管病杂志,2012,31(1):68-70.
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