Cyr61和MMP-9在胃癌中的表达及临床意义

发表时间:2018/9/12   来源:《临床医学教育》2018年8期   作者:王丽萍1 刘爱东2
[导读] Cyr61是CCN家族重要成员之一,有研究显示Cyr61在肿瘤生长发育、血管生成、创伤愈合等方面起重要作用,还可能作用于肿瘤血管新生的全过程

1 中国人民解放军第285医院病理科 河北邯郸 056001   2 唐山职业技术学院医学校区病理教研室 河北唐山 063004
        [摘要] 目的 检测CCN家族成员--Cyr61和基质全属蛋白酶-9(MMP-9)在胃癌组织中的表达,探讨二者与胃癌发生、发展及预后的关系。方法 应用免疫组织化学检测130例胃癌及50例正常胃黏膜组织中Cyr61和MMP-9的表达,观察其临床意义。结果 Cyr61和MMP-9的阳性表达主要见于胃癌细胞浆中,胃癌中Cyr61和MMP-9蛋白表达的阳性率明显高于正常胃黏膜组织,二者的表达与胃癌的肿物大小、分化程度及淋巴结转移密切相关,胃癌中Cyr61和MMP-9的表达呈正相关。结论 Cyr61和MMP-9在胃癌的发生、发展中具有重要作用,联合检测Cyr61和MMP-9的表达可能成为预测胃癌预后的重要指标。
        [关键词] 胃肿瘤; Cyr61; 基质金属蛋白酶-9
        Cyr61是CCN家族重要成员之一,有研究显示Cyr61在肿瘤生长发育、血管生成、创伤愈合等方面起重要作用,还可能作用于肿瘤血管新生的全过程[1]。基质全属蛋白酶-9(MMP-9)是细胞外基质降解的重要成分,在肿瘤的浸润及转移中发挥重要作用。本实验应用免疫组织化学方法检测胃癌组织中Cyr61和MMP-9的表达、探讨其在不同临床病理变化中的意义,旨在为研究胃癌的发生发展提供理论支持。
        1 资料与方法
        1.1 临床资料
        收集我院2013年1月~2017年12月切除的胃癌标本130例,均经两位病理学主治医师确诊。本组患者中男80例,女50例,年龄36-75(57.3±5.4)岁。患者临床随访资料完整,术前均未接受放化疗。另外选择距离肿物超过10cm的正常胃黏膜组织50例作为对照组。
        1.2 试剂及方法
        实验用鼠抗人Cyr61和MMP-9单克隆抗体均购自北京中杉金桥生物技术有限公司。采用免疫组织化学技术检测,应用SP法,严格按照操作说明书进行。同时设阳性与阴性对照。操作均由同一专业技术人员完成,严格质控。
        1.3 结果判定判准
        结果均由两位病理主治医师共同阅片得出,Cyr61和MMP-9均以细胞浆出现棕黄色颗粒沉着为准,根据染色强度和染色细胞百分率进行评分。染色强度:基本不染色为0分,染色淡者为1分,染色深者为2分。染色百分率:随机选取10个高倍(400倍)视野,计算每个视野中阳性细胞的百分率,取其平均值。<5%为0分,5%-25%为1分,26%-50%为2分,>50%为3分。将每张切片的染色强度得分和染色细胞百分率得分相乘,为其最后得分。0-1分为阴性(-),≥2分为阳性(+)。
        1.4 统计学处理
        应用SAS6.12统计软件进行统计学分析,二组间比较应用卡方检测,并进行线性相关性检验,以P<0.05为差异有统计学意义。
        2 结果
        2.1 Cyr61、MMP-9在胃癌及正常胃粘膜组织中表达结果的比较
        Cyr61和MMP-9在胃癌中表达的阳性率明显高于正常胃粘膜组织,见表1。


        2.2  胃癌中Cyr61和MMP-9的表达在不同临床病理特征中的关系
        胃癌中Cyr61和MMP-9蛋白的表达与肿物大小、分化程度及淋巴结转移有关,见表2,而与患者的年龄及性别等因素无相关性。


        2.3. 胃癌中Cyr61和MMP-9表达的关系
        将胃癌中Cyr61和MMP-9蛋白表达水平进行线性相关分析,结果显示Cyr61和MMP-9的表达呈正相关(r=0.47, P=0.0038)。
        3 讨论
        Cyr61基因属于CCN家族,定位于染色体1q31-P22,由5个外显子组成,其蛋白含382个氨基酸残基,又研究显示其在生长发育、血管生成、创伤愈合等方法可起重要作用[1]。在动物试验中,Cyr61可以促进大鼠角膜血管内皮细胞的迁移和诱导新生血管生成,由于细胞迁移是Cyr61直接诱导的血管生成的过程,Cyr61可能作用于肿瘤血管新生的全过程[2]。Cyr61还可与其他多种因子的相互作用,实现多重功能。例如在皮肤伤口愈合过程中,Cyr61在肉芽组织高表达,刺激基质金属蛋白酶,进而抑制u-PA,促进细胞外基质重构;促进IV型胶原蛋白的表达,上调整联蛋白,增强细胞与基质的相互作用[3]。
        本实验结果显示胃癌中Cyr61和MMP-9的表达明显高于正常胃粘膜组织,提示Cyr61和MMP-9在胃癌中具有重要作用。由于Cyr61和MMP-9的表达与肿瘤大小、分化程度及淋巴结转移相关,提示Cyr61和MMP-9参与了肿瘤的生长、分化及淋巴道播散,由于分化程度与淋巴道转移均为与患者预后相关,因此,联合检测Cyr61和MMP-9可能对判断预后有重要价值。Cyr61在胃癌中发挥癌基因的作用,过表达可促进胃癌的发生、浸润和转移。还有研究认为CYR61是一种重要的血管生成诱导物,可与整合素相互作用,激活一系列生长因子和信号通路,因此,其促进肿瘤的生长[2]。但也有研究发现,Cyr61在其他肿瘤的进展中起不同的作用,在肝癌、前列腺癌、平滑肌瘤中,Cyr61的表达水平明显下降。在肺癌中Cyr61呈低表达,cyr61作为肿瘤抑制因子发挥着重要作用[4,5],因此,我们认为,Cyr61具有广泛的生物学特性,且在肿瘤中的作用并不完全相同,并影响细胞的生化、分化、黏附、迁移。还有观点认为Cyr61蛋白产物可作为临床干预治疗的重要靶蛋白[6]。本实验显示Cyr61和MMP-9具有正相关性,提示二者可以相互作用,共同促进肿瘤的发生发展,分析认为Cyr61可能作为上游蛋白,促进MMP-9过表达,进而发挥其细胞外基质的溶解功能。MMP-9降解基底膜及细胞外基质的作用,为血管内皮的迁移和新生血管的延伸提供空间,使得血管内皮细胞能够以“生芽”的方式从原有的血管发出新的分枝,并且在血管形成后期重塑基底膜和管腔的过程中发挥作用。有研究认为MMP-9能激活潜伏形式的转化生长因子-β,通过降解基质成分释放出与基质成分结合的碱性成纤维生长因子和血管内皮生长因子,通过降解血管基底膜而释放出膜结合的肿瘤坏死因子-α,促进血管生成[7]。
[参考文献]
[1] ChenCC, Mo FE. Lau LF. The angiogenic factor Cyr61 activates agenetic program for wound healing in human skin fibroblasts[J]. J Biol Chem, 2011, 276 (50): 47329-47337.
[2] LinMT, ChangCC, LinBR, et al. Elevated exPression of Cyr61enhances Peritoneal dissemination of gastric cancer celler through integrin alpha2betal[J]. J  Biol  Chem,  2017, 282(47): 34594-34604.
[3] Wang B, Ren J, Ooi LL, et al. Dinucleontide repeats negatively modulate the Promoter activity of Cyr61 and is unstable in hepatocel-lular carcinoma Patients[J]. Oncogene, 2015, 24(24): 3999-3400.
[4] 催玲玲, 陈萍萍, 谢东, 等. 肺癌组织中Cyr61基因表达及临床意义[J]. 肿瘤, 2017, 27(4): 288-289.
[5] Tong X, Xie D, O Kelly J, et al. Cyr61,a member of CCN family, is a tumor suppressor in non-small cell lung cancer[J]. J Biol Chem, 2011, 276(50): 47709-47714.
[6] Babic A M, Kireeva M L, Kolesnikova TV, et al. CYR61, aproduct of a growth factor-inducible immediate early gene, promotes angiogenesis and tumor growth[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2014, 95(11): 6355-6360.
[7] 李淑娟, 常子强, 尚涛, 等. 2型核受体PPARγ和金属蛋白酶MMP-2、MMP-9在早孕胎盘组织中的表达及意义[J]. 生殖与避孕, 2015, 28(7): 409-414.

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