血栓的形成机制以及抗栓药的研究展望 苏杏丽

发表时间:2018/9/3   来源:《航空军医》2018年13期   作者:苏杏丽 孙越鹏
[导读] 在现今社会中,心血管性疾病,尤其是动脉粥样血栓性疾病已经成为全球致残率和死亡率的主要原因。

(天津生物工程职业技术学院  天津 300462)
        摘要:在现今社会中,心血管性疾病,尤其是动脉粥样血栓性疾病已经成为全球致残率和死亡率的主要原因。目前,临床上主要有三类药物用于治疗血栓性疾病,其分别为:抗凝药、抗血小板药以及溶栓药,虽然这些药物具有很好的预防和治疗血栓的疗效,但是他们的副作用在一定程度上已限制了其在临床上的应用,因此抗血栓药物的研究开发具有极大的空间,也具有重要的意义。中医药在血栓性疾病的防治中也积累了丰富的经验,并且中药有着多靶向、多途径、低毒副作用等优点。但是抗血栓中药的作用机制还难以完全掌握,所以活血化瘀中药的开发及应用也受到了很大的阻碍。本文概述了血栓形成机制和,介绍了传统抗凝药物、抗血小板药物以及溶栓药的作用机制及不足,并指出了从中草药中寻找抗血栓成分的方向,以供抗血栓药物筛选及作用机制研究的人士参考。
        关键词:心血管疾病;血栓;凝血系统;血小板聚集;作用机制


        在现代工业化社会中,随着社会经济水平的不断发展,生活水平的不断提高,人口老龄化及全球化的加剧,心脑血管性疾病,特别是缺血性心脑血管病、肺栓塞、心肌梗死等血栓性疾病的发病率已居各种疾病之首,还将会进一步上升。据统计,我国的发病人数达1000万左右,全球每年大概有1500万人死于心脑血管疾病,约占全年总死亡人数的1/3[1],2008年死于心血管疾病的人数达到1730万左右,预计到2030年全球死于心血管疾病的人数将高达2330万人[2,3]。并且心脑血管性疾病具有较高的致残率,这也给家庭和社会带来极大的负担。而血栓是心脑血管性疾病的主要发病机理,是心脑血管性疾病血栓性疾病的发病基础。因此,研究开发治疗血栓性疾病的药物对治疗心脑血管性疾病具有重要的意义也是刻不容缓的工作。
        血栓性疾病包括血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的疾病,又称血栓栓塞性疾病。血栓形成是血栓性疾病的发病基础,是指在一定条件下,血液发生凝固或血液中某些有形成分在血管内相互粘集形成栓子,使血管部分甚至完全堵塞的病理过程;而血栓从原来的位置脱落下来,进入血流并随血流堵塞心、脑及外周动脉等其他部位的过程称栓塞。根据血栓组成成分的不同,可以将血栓分为血小板血栓、红细胞血栓、纤维蛋白血栓、混合血栓等。按照血管种类的区别,可以将其分为动脉性血栓、静脉性血栓及毛细血管性血栓[4]。
        静脉血栓就是指凝血性血栓。凝血是由一系列凝血因子相继被酶解激活,最终形成血凝块的过程[5]。根据不同的反应阶段,整个过程可分为凝血酶原酶复合物的形成、凝血酶原的激活和纤维蛋白的生成三个基本步骤。根据凝血酶原激活物形成的启动途径和参与因子不同,可将此过程分为内源性凝血和外源性凝血两条途径,最终都作用在凝血酶原上,使凝血酶原转化为凝血酶,进而使可溶的纤维蛋白原转化为不可溶的纤维蛋白,纤维蛋白网络血小板、红细胞、血浆蛋白及白细胞等,进而堵塞血管。
        凝血酶原转化为凝血酶与纤维蛋白原转化为纤维蛋白两个过程是形成凝血的共同通路,而凝血酶在此过程中起到至关重要的作用,可以通过破坏其活性来延长或终止凝血过程,进而抑制血液凝固和纤维蛋白性静脉血栓的形成[6,7]。
        纤维蛋白溶解系统是人体重要的抗凝系统,包括纤溶酶原、纤溶酶原激活剂、纤溶酶、纤溶酶抑制物,它对保持血管壁的正常通透性,维持血液的流动状态和组织修复起非常重要的作用。
        溶栓药物大多是纤溶酶原激活物或类似物,能直接或间接激活纤维蛋白溶解酶原变成纤维蛋白溶解酶,并降解纤维蛋白,达到治疗血栓的作用[8]。
        血小板是各种内皮、血栓形成、免疫和炎症的响应调节器,是血栓性疾病发病机制的关键,参与了血栓的形成和发展:当血管内皮损伤或粥样硬化斑块破裂时,vWF因子介导血小板GPIb/IX/V复合物与暴露的血管内皮下胶原纤维相结合,使血小板轻轻地粘附于血管内皮;随着血液的流动,血小板的形态发生改变,血小板膜上的胶原受体与胶原牢固结合,使血小板沉积并黏附于受损血管壁上,并释放出一系列的活性因子,如PAF、肾上腺素、ADP、凝血酶、5-TH等;释放出的活性因子进一步使血小板活化,表现为GPIIb/IIIa受体的构象改变,暴露出纤维蛋白原的结合位点,通过纤维蛋白原的“桥联”作用使血小板聚集,进而导致血栓的形成[9,10] (图1)。可见血小板的聚集是血小板动脉血栓形成的关键。

 

        图2 血小板主要膜受体、配体血小板内的信号通路
        目前,临床上治疗血栓性疾病的药物主要有三类:抗凝血药、抗血小板药以及溶栓药。其中抗血小板药物主要包括阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、双嘧达莫和阿昔单抗等。抗凝血药物主要包括直接凝血酶抑制剂和间接凝血酶抑制剂,先前主要依赖间接凝血酶抑制剂主要包括肝素、维生素K拮抗剂及华法林,目前主要使用的是直接凝血酶抑制剂,主要包括水蛭素及其衍生物,比伐卢定及阿加曲班等。溶栓药物主要是直接或间接激活纤维蛋白溶酶原使其转变为纤溶酶,纤溶酶可以溶解血栓中的纤维蛋白从而溶解血栓,链激酶、尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂等是常用的溶栓药。虽然这些药物对血栓的预防和治疗有很好的疗效,但是他们的副作用也不可忽视,如抗血小板药物的出血风险、胃肠反应、药物抵抗及粒细胞减少等,其中出血风险是该类药物最主要的共同缺陷[19]。间接凝血酶抑制剂会引起的血小板减少症、血栓性并发症、微血管血栓以及出血等副作用[20-22],直接凝血酶抑制剂水蛭素类的出血风险和过敏反应两大主要副作用[23]及比伐卢定的半衰期比较短等。溶栓药也存在一定的副作用,比如链激酶的过敏反应。目前的这些抗血栓药物虽然疗效好,但其副作用在一定程度上也限制了在临床上的应用,因此抗血栓药物的研究开发具有极大的空间,也具有重要的意义。
        中医药在血栓性疾病的防治中也积累了丰富的经验,中药学认为血栓形成就是“血脉不通,血行失度,血凝而不流,血气不至”所导致的。根据临床表现和相关的记载,传统医学将该病定义为“血瘀症”的范畴,治疗的时候则以“活血消肿”立法,根据症状采取治疗方案,疗效甚是显著[24]。长期以来人们不断寻找具有“活血消肿”疗效的中药来预防和治疗血栓性疾病,已经证实的药物如丹参、川芎、银杏叶、赤芍、红花、当归、三七、血竭、豨莶草、天麻等均有抑制血小板聚集的作用[25-27]。水蛭、全蝎、地龙、红花、僵蚕、香椿子、土鳖虫、羊栖菜、金耳菌丝体等具有抗凝血的作用[28]。蛇毒、蝎毒、蜈蚣等中的成分亦具有抑制体内血栓形成的作用[29-31]。一些中药复方如复方丹参滴丸、十味抗栓胶囊、芪参益气丸、疏血通、丹红注射液、脉络宁注射液等在临床上都有很好的防治血栓的效果[32-34]。但是,由于血栓性疾病的发病机制复杂,中药抗血栓的作用机制还难以完全掌握,活血化瘀中药的开发应用受到了很大阻碍。因此,采用现代科学技术从天然、安全、可药食两用的中草药中开发具有抗血栓作用的药物并明确其作用机制,对临床防治血栓性疾病具有重要实践意义。
        参考文献
        [1] World Health Organization.Global status report on noncommunicable diseases 2010 [R].Genevn:WHO,2011.
        [2] Global status report on noncommunicable diseases 2010 [R].Geneva,World Health Organization,2011.
        [3] Global atlas on cardiovascular disease prevention and control [R].Geneva,World Health Organization,2011.
        [4] 陆再英,钟南山.西医内科学[J].北京:人民卫生出版社,2008.1:666.
        [5] Reddy K S,Satija A.The framingham heart study:impact on the prevention and control of cardiovascular diseases in India[J].Progress in cardiovascular diseases,2010,53(1):21-27.

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