氨苄西林结晶工艺的研究

发表时间:2018/8/24   来源:《健康世界》2018年14期   作者:于欣
[导读] 氨苄西林是现有临床医学中,针对治疗敏感肠球菌、痢疾杆菌大肠杆菌和流感杆菌的主流药物,针对伤寒和泌尿、呼吸系统感染有良好的治疗作用

哈药集团制药总厂  150000
        摘要:氨苄西林是现有临床医学中,针对治疗敏感肠球菌、痢疾杆菌大肠杆菌和流感杆菌的主流药物,针对伤寒和泌尿、呼吸系统感染有良好的治疗作用。其中,针对氨苄西林药品的制备,需要通过多方面的药品统筹条件才能够确保实际结晶工艺在现有药品市场环境中的有效性。故而,在实际氨苄西林结晶制备过程中,需要依据相应仪器条件确定药物含量成分和药品功能质量,这样才能够为后续的药品制备工艺打下良好的参照标准,并为氨苄西林供需市场提供更稳定的销售平台。
        关键词:氨苄西林;结晶工艺;研究


        氨苄西林是现有医疗体系中首个广谱半合成青霉素药物,由此可见其药用价值也相对明显。故而,针对现有氨苄西林生产工艺中,确定溶析结晶的质量控制条件和疗效环境,更能够确保整体药品市场使用安全,所以在展开氨苄西林工艺研究过程中,具备医疗多样化深入的意义。
        一、实验装置与材料
        实验装置:圆柱形结晶器(不含导流筒)、锚式搅拌桨、粒度分布仪、偏光显微镜。
实验材料:氨苄西林三水酸、二异丙胺、二氯甲烷、异辛酸钠、无水硫酸镁、甲醇分析纯。
        二、实验步骤
        1.氨苄西林结晶工艺实验过程
        基于溶析结晶工艺特性在25°C环境中将反应结晶得到的氨苄西林粗品融于溶剂内部,而后添加二氯甲烷将晶体产品析出,通过溶析剂滴加反应技术后,以养晶手段培育1h,而后采取抽滤手段并使用二氯甲烷针对晶体洗涤,再通过真空干燥箱进行干燥2h。整体试验过程中应当针对晶种加入量、结晶温度、表面活性剂和流加速率等条件进行分析,确定对产品聚结及颗粒分布影响同时,确定最佳处理氨苄西林溶析结晶的方案,以便后续工艺具备可参照的优势条件。
        2.分析方法
        通过粒度分布仪针对氨苄西林晶体产品进行粒度分布分析,同时将偏光显微镜落实于产品的形态分析工作,通过变异系数的确定,将测定值归纳为标准量,而后再计算标准偏差量之间的关系,从而确定整体晶体样品在粒度分布方面的特点,并为后续结论提供良好分析条件。
        三、实验结果与分析
        以上实验针对氨苄西林结晶中晶种加入量、结晶温度、表面活性剂和流加速率等因素的影响,展开针对晶种加入量、结晶温度、表面活性剂和流加速率等条件进行分析结晶产品的粒度分析,以确定后续氨苄西林结晶的最佳制备工艺条件。
        1.晶种含量影响
        实验考察了不加晶种和加入产品初始加入量的0.1%和0.5%的晶种对产品粒度分布的影响,实验结果显示,0.1%晶种加入量结果最好。加入晶种,可以避免溶析结晶时过饱和度过高而导致的初级成核,不至于产生大量细晶,产品主粒度增加,晶体粒度分布变窄;但晶种加入量过多,使体系的生长点过多,从而使晶体主粒度变小。
        2.温度环境影响
        实验考察了在278K、288K、298K条件下结晶温度对产品粒度的影响。实验表明288K结晶得到的产品粒度分布最好。


由结晶动力学的分析可知,随温度的升高,溶质的扩散系数以及溶质分子所具有的能量均会有所提高,从而导致晶体成核与生长速率都增加,均衡的结果是较低的成核速率和较高的成长速率得到的产品主粒度较大,且反应温度高时氨苄西林钠不稳定,易降解。
        3.流加速率影响
        实验考察了不同溶析剂流加速率对产品粒度以及粒度分布的影响,分别采用恒速流加和变速流加溶析剂进行结晶,实验表明采用变速流加得到的产品较好。结晶初期体系的过饱和度一般较高,溶析剂流加速率宜控制在较低水平;随着结晶液中晶体逐步长大,二次成核增多,体系的过饱和度消耗也逐步增加,流加速率宜逐渐增大;到结晶末期,溶液中待结晶析出的溶质越来越少,体系的过饱和度也越来越低,应该加大溶析剂流加速率。采用变速流加溶析剂有助于保持结晶过程过饱和度的稳定。
        4.表面活性剂影响
        在溶液中加入表面活性剂,可以在粒子的形成过程中控制粒子的团聚或聚结行为。实验分别考察了加入司盘-20、吐温-80、十二烷基苯磺酸钠、十六烷基三甲基溴化铵及不加入表面活性剂对产品粒度的影响。由分析可知非离子表面活性剂司盘-20、吐温-80均不能有效改善最终产品的主粒度,尽管产+品的粒度分布较不加添加剂的产品的要集中些;而加入十二烷基苯磺酸钠和十六烷基三甲基溴化铵后可明显使结晶产品的主粒度增大,而且粒度分布较集中。
        四、氨苄西林溶析结晶工艺优化
        基于晶种加入量、结晶温度、溶析剂流加速率、表面活性剂对氨苄西林钠溶析结晶影响的实验结果,通过加入0.1%晶种、采用变速流加方式、加入十二烷基磺酸钠作为降低产品聚结的活性剂、结晶温度控制在288K的优化工艺参数,与通过单一反应结晶得到的产品比较,产品主粒度大,粒度分布均匀,没有聚结现象。
        五、实验详细论述
        当前生产氨苄西林的方法主要有三种,一种是喷雾干燥法,一种是冷冻干燥法,一种是溶媒结晶法,因为氨苄西林本身对酸性和碱性物质的抵抗力相对较弱,所以三种方法在使用的过程中对氨苄西林的损害程度也有着非常明显的差异,喷干法和冷冻法在生产的过程中需要使用碱性比较强的氢氧化钠所以在生产的过程中,所得到的产品质量完全无法和溶媒结晶的方法相比。溶媒结晶的方法就是指使用有机碱性物质将其溶解在溶液当中,然后再加入适量的含有钠离子的有机盐物质,这样就形成了氨苄西林结晶物,在生产中,采用溶媒结晶的方式具有非常大的优势,这种优势主要体现在成品中杂质的含量很少,同时药品有效成分的含量也非常高,使用者在服用的过程中不易产生过敏反应,同时生产出来的晶体也不容易受到其他因素的影响而发生化学反应,而如果使用喷雾干燥法和冷冻干燥法就很容易出现晶体稳定性差的问题,在经过了大量的分析和研究发现,如果和胶塞发生了直接的接触,就很有可能产生化学反应,从而也就产生了一定数量的不溶性物质,氨苄西林和不同材质的胶塞发生反应的现象和强度也有着非常大的差异,在实验当中采用溶媒结晶法、喷干法和冻干法,在三种生产工艺当中,二氯甲烷的含量是完全相同的,因此澄清度上的变化并不是又二氯甲烷引起的,很多药品生产厂家使用正丁醇,但是它也不会引起澄清度的变化。
        所以研究针对晶种的加入量、结晶的温度以及溶析剂流的加速度和生产中所使用的活性剂对生产质量的影响进行详细的研究,如此才能得到了最佳的生产条件,在最佳生产条件下找到了比较合适的生产工艺。
        六、结语
        通过完善且严谨的实验确定氨苄西林结晶的有效制备,并依据检测仪器确定实际制备状况,在现有医药制备环境中,既确定了氨苄西林药品在现有市场环境中的可持续延伸条件,更确保了整体药品质量具备审核的标准优势,以便为后续药品生产提供良好的检测基础。故而,在药品制备技术研究过程中,通过结晶特异性对溶剂和环境进行明显比对,确定其中杂质制备差异和粒度环境,在现有医疗环境构建当中,应当被着重关注,这样才能够确保药品体系在发展前景方面,具备一定优势。

参考文献:
[1]陈延宝. 浅谈生产工艺对氨苄西林钠质量的影响[J]. 东方食疗与保健,2016(11).
[2]成佳兴. 浅谈国产注射用氨苄西林钠杂质谱及生产工艺[J]. 东方食疗与保健,2016(11).
[3]陈延宝. 试论改善氨苄西林钠生产工艺提高产品质量[J]. 东方食疗与保健,2016(9).
[4]张冬梅,王文笙,张淑婷,等. 提高氨苄西林钠纯度的精制方法:,CN105384755A[P]. 2016.

 
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