硫化氢对细胞细胞凋亡的影响

发表时间:2018/5/16   来源:《医师在线》2018年1月下第2期   作者:庞德华 李毅
[导读] 气体信号分子的发现为生命医学的研究拓展了方向,开辟了一个新的领域。
(青海大学附属医院;青海西宁810000)
  目的:探究硫化氢在细胞凋亡中的作用,对其研究进展情况作一综述,为研究硫化氢对表皮细胞的凋亡的影响提供依据。
  关键词:硫化氢  细胞凋亡
  细胞凋亡一词源于希腊文,愿意指像秋天的落叶一样落下。其为一个用于区分细胞坏死的形态学术语,是机体内细胞受到基因调控作用后发生的细胞的程序性死亡过程,是一个可以发生在正常细胞群体中的细胞皱缩,细胞核染色体固缩,细胞浆嗜酸性增加系列反应的过程,凋亡小体的形成标志着凋亡的完成,其对多细胞生物的生长发育及细胞数量的调控中发挥着重要作用[1],表现在其不仅对生物体的各个生理阶段的调控而且对许多疾病的发生发展过程起到至关重要的作用,随着对细胞凋亡机制的研究的深入,发现BCL-2蛋白质家族对细胞凋亡起着至关重要的调控作用[2]。
  气体信号分子的发现为生命医学的研究拓展了方向,开辟了一个新的领域,硫化氢气体信号分子是继一氧化碳与一氧化氮之后被发现的第三种气体信号分子,硫化氢是一种有臭鸡蛋气味,无色,能溶于水,易溶于醇类,易燃烧,有毒的工业气体,吸入人体后少量可以引起中毒,较多可致死,其在体内以两种形式存在,三分之一表现为离子形式,三分之二表现为未解离状态,其主要三条去路:一部分被线粒体氧化,另一部分被巯基-S-甲基转移酶甲醇化为甲硫醇和二甲基硫,另外一部分与氧化血红素结合成高铁血红蛋白,经体内代谢,由尿液排出体外。H2S在体内主要由胱硫醚-β-合成酶(CBS),胱硫醚-γ-裂解酶(CSE)及3-硫基丙酮酸硫基转移酶(3-MST)生成,CBS主要分布于中枢神经系统,CSE主要分布于心血管系统中,H2S对神经系统及循环系统诸多疾病的相应细胞均有保护作用[3-4]
  ,其主要是通过抑制机体细胞线粒体内的细胞色素C氧化酶发挥其毒性作用,其毒性作用强于氰化物[1],其对于人体各器官相应细胞的凋亡的影响已经随着研究的深入逐渐被人们发现,例如孟金兰等人通过研究证实NaHS能对抗CoCL2引起的细胞毒性及致细胞凋亡的作用[5] 。张友恩[6] 2014.等人通过对比大量的基础研究发现,H2S水平在心肌细胞损伤后明显减少,给予外源性H2S增加机体的H2S含量,可表现显著地心脏保护作用,其研究发现H2S可通过抑制心肌细胞的凋亡,增强左心室的功能,进而提高动物的生存率。王平[7]等人研究发现H2S可能通过下调Bax、Caspase-3/9蛋白表达和Bcl-2蛋白表达,进而抑制肺组织细胞的凋亡,进而保护肺细胞减轻肺部损伤。可见H2S对体内多种细胞的凋亡均存在抑制作用。
  2细胞凋亡的过程
  细胞凋亡的发生和发展包括三个阶段:信号转导阶段、中央调控阶段及执行阶段,细胞凋亡的信号转导通路主要有线粒体途径,死亡受体途径及内质网途径参与,H2S的重要生物学功能是调节细胞凋亡,研究表明,H2S在神经、呼吸、消化、内分泌系统主要表现为细胞凋亡的抑制作用,心血管系统中H2S对细胞凋亡的调控较复杂,等人通过实验证实内源性H2S在缺氧/无血清诱导MSCs凋亡中起到重要作用。
  2.1线粒体途径在H2S对细胞凋亡中的作用
     细胞凋亡是一种特殊形式的细胞的程序性死亡,正常情况下细胞色素c位于线粒体膜间隙,不能自行通过外膜,当细胞受到凋亡信号的刺激后,线粒体肿胀,膜流动性降低,进而线粒体膜通透性发生改变,细胞色素c被释放入细胞质中并释放细胞色素c,进而引起凋亡蛋白酶caspase的激活,caspase是细胞凋亡的核心,其合成后以酶原形式存在于胞浆中,刺激后caspase酶逐级激活,通过caspase家族的对凋亡的激活与引导,引起一系列级联反应最终导致凋亡的发生[8],此阶段可逆,最后激活caspase-3不可逆的引起细胞凋亡。。研究表明H2S在体内的含量变化可对细胞凋亡起到重要的调节作用,
  2.2内质网途径在H2S对细胞凋亡中的作用
     近年来,随着对细胞器与细胞凋亡作用的研究的深入,越来越多的人发现内质网比其他细胞器更容易受到影响,内质网分为粗面内质网和滑面内质网,其主要功能包括1、合成蛋白与分泌蛋白2、折叠蛋白形成正确的三维空间构想3、储存CA2+4、参与脂质及胆固醇的合成。体内H2S的浓度变化可引起内质网的应激反应,当机体难以代偿应激引起的内质网损伤时,细胞凋亡开始发生。
  2.3穿孔素/颗粒酶凋亡信号途径
    穿孔素又名孔蛋白,其主要分布于PH<5的细胞毒性淋巴细胞胞浆颗粒中,当发生细胞毒性作用时,穿孔素和颗粒酶以胞吐的方式由细胞颗粒被释放出来,颗粒酶可通过结合与细胞的细胞上,聚合形成孔道,使细胞膜对离子的选择性失去作用,靶细胞膨胀裂解死亡,颗粒酶可通过穿孔素在靶细胞膜上形成的孔道进入细胞,再通过孔道素的协助进入细胞核,嵌入DNA中启动细胞的程序性死亡[9]。


  硫化氢对细胞凋亡的抑制作用研究进展
  2004年Kimura[10]Kimura Y, Goto Y I, Kimura H. Hydrogen sulfide protects neurons from oxidative stress[J]. Faseb Journal Official Publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 2011, 71(10):1165-7.首次证实H2S对原代神经元细胞具有保护作用,邓芳凡[11]邓芳帆, 周细中, 方素珍,等. 硫化氢对新生大鼠缺氧缺血性脑损伤后神经细胞凋亡的影响[J]. 临床儿科杂志, 2013(6):551-556.等人通过研究证明外源性硫化氢对新生大鼠的皮层神经元凋亡有明显抑制作用。H2S主要通过以下途径对神经细胞起到保护作用,(1)抑制Bad、caspase-9蛋白进而抑制神经细胞凋亡程序的进行。(2) H2S可抑制细胞毒性及细胞凋亡保护PC12细胞。贾强[12]贾强, 杨锐, 马善峰,等. 硫化氢对糖尿病大鼠心肌损伤保护作用及其抗凋亡机制[J]. 安徽医科大学学报, 2014(2):172-176.等人发现硫化氢通过激活Bcl-2,抑制Caspase-3与Max,进而抑制心肌细胞的凋亡,可发挥其对心肌细胞的保护作用。刘浩[13]刘浩, 郑勇, 陈卫刚,等. 内源性硫化氢对肝硬化大鼠肝细胞凋亡的影响[J]. 世界华人消化杂志, 2012(8):670-674.等人发现内源性硫化氢可抑制肝硬化大鼠肝脏细胞的凋亡,减缓肝纤维化的进程与门脉高压的进一步加重。
  小结
  本文叙述了硫化氢在细胞凋亡中的调节作用,硫化氢在细胞凋亡三个主要过程中起着重要作用,且多种研究证明硫化氢对身体各系统疾病均有相关联系,但其在各个疾病进展过程中的具体作用方式仍不清楚,本文对部分研究成果予以归纳总结,为将来进一步研究具体细胞的细胞凋亡过程中硫化氢的作用机制提供依据。
  参考文献
  [1] Renault T, Chipuk J. Death upon a Kiss: Mitochondrial Outer Membrane Composition and Organelle Communication Govern Sensitivity to BAK/BAX-Dependent Apoptosis[J]. Chemistry & Biology, 2014, 21(1):114-23.
  [2] 尹智勇, 杨俊元, 祁宏. Bcl-2蛋白质家族调控细胞凋亡机制的研究进展[J]. 信阳师范学院学报:自然科学版, 2017, 30(2):340-344.
  [3] Kimura H. Hydrogen sulfide increases glutathione production and suppresses oxidative stress in mitochondria.[J]. Antioxidants & Redox Signaling, 2010, 12(1):1.
  [4] Elrod JW; Calvert JW; Morrison J; Doeller JE; Kraus DW; Tao L; Jiao X; Scalia R; Kiss L; Szabo C; Kimura H; Chow CW; Lefer DJ. Hydrogen sulfide attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury by preservation of mitochondrial function[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2007, 104(39):15560.
  [5] 孟金兰, 兰爱平, 郭瑞鲜,等. 硫化氢对化学性缺氧诱导PC12细胞凋亡的影响[J]. 中山大学学报(医学科学版), 2010, 31(1):79-84.
  [6] 张友恩. 硫化氢抑制炎症反应和凋亡在心肌缺血损伤中的作用与机制研究[D]. 复旦大学, 2014.
  [7] 王平, 张建新, 李兰芳,等. 硫化氢对脂多糖诱导的大鼠肺组织细胞凋亡的影响[J]. 中国药理学通报, 2012, 28(8):1159-1163.
  [8] 李从圣. 内源性硫化氢在缺氧/无血清诱导骨髓间充质干细胞凋亡中的作用及机制研究[D]. 安徽医科大学, 2014.
  [9] 陈翠英, 白斯伟, 谢青梅. 穿孔素介导的细胞凋亡机制[J]. 动物医学进展, 2009, 30(6):98-101.
  [10] Kimura Y, Goto Y I, Kimura H. Hydrogen sulfide protects neurons from oxidative stress[J]. Faseb Journal Official Publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 2011, 71(10):1165-7.
  [11] 邓芳帆, 周细中, 方素珍,等. 硫化氢对新生大鼠缺氧缺血性脑损伤后神经细胞凋亡的影响[J]. 临床儿科杂志, 2013(6):551-556.
  [12] 贾强, 杨锐, 马善峰,等. 硫化氢对糖尿病大鼠心肌损伤保护作用及其抗凋亡机制[J]. 安徽医科大学学报, 2014(2):172-176.
  [13] 刘浩, 郑勇, 陈卫刚,等. 内源性硫化氢对肝硬化大鼠肝细胞凋亡的影响[J]. 世界华人消化杂志, 2012(8):670-674.
  
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