药物性肝损伤的临床特点及相关药物分析

发表时间:2018/1/12   来源:《中国误诊学杂志》2017年第23期   作者:杨芳
[导读] 本文主要对DILI的临床特点及相关药物的临床研究进行综述。

天津海滨人民医院  300280
摘要:近年来,随着医药研究的深入及制药技术发展,新药物不断出现应用,同时各类药物联用情况增加,使药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)的临床发生率增高,DILI日益受到人们的重视和关注。本文主要对DILI的临床特点及相关药物的临床研究进行综述。
关键词:药物性肝损伤;临床特点;相关药物

        DILI是临床患者用药治疗中较为常见的严重不良反应,就是在用药过程中,由于药物自身或其代谢产物对肝脏细胞造成的毒性损害或肝损伤。其可发生于无肝病史人群,也可发生于有肝病史人群。随着临床药物品类的增加、新药的不断出现及广泛应用,DILI的发生率逐年增高。特别是在老年人群,往往合并多种病症,用药较多,再加上肝脏代谢功能减弱,更易发病。DILI临床表现不典型,实验室检测无特异性,临床症状差异较大,尚未形成明确的诊断标准。现阶段,DILI已成为临床最为多见的肝病,受到医学界及药学界的广泛关注。本文通过综述方式对DILI的病理机制、类型、临床特征及相关药物的研究情况进行归纳和总结。
        1.DILI的临床特点
        1.1病理机制
        DILI的发病机制通常涉及到毒性药物或者毒性代谢产物,或引发机体免疫反应,或对肝脏细胞生化造成损害,致细胞凋亡出现肝炎症状。药物代谢基本是通过肝脏完成的,所以肝脏对于药物性损伤易感。具体而言,就是药物基于肝细胞微粒体细胞色素氧化酶作用会形成活性代谢物,即亲电子化学物或者自由基,再和蛋白、脂质或核酸等物质共价结合或基于氧化应激诱导脂质过氧化,引起多种化学反应,例如:大量线粒体受损、细胞内应激、免疫反应等。而这都会对线粒体、内质网、细胞核等造成直接性损害[1]。同时,也可经活化或抑制信号激酶、转录因子等间接对细胞构成产生影响,引起细胞内应激而致细胞萎缩、分解、坏死,最终导致肝脏细胞凋亡[2]。比如:药物活性代谢产物能和肝蛋白共价结合让其发生变化,而此种变化蛋白会被视为外来物让免疫系统所识别,进而对正常肝细胞成分进行免疫性攻击,导致免疫反应及介导损害。当前,关于免疫介导药物反应机制尚未完全明确,但和半抗原样存在关系。
        1.2分型
        临床用药造成的肝细胞毒性主要分为急性和慢性肝脏炎性病变,以急性肝炎常见。调查报道[3],药物导致的急性肝损伤在所有急性肝衰竭中占到30%~50%。对于DILI,临床上主要分为三种类型:(1)肝细胞损伤型,该类型最为常见,占到52.0%左右。临床表现和病毒性肝炎类似,会发展成暴发性肝衰竭或者隐袭性肝硬化,临床病亡率较高。通常表现为发热、乏力、转氨酶水平显著升高等。导致该种DILI的药物主要是异烟肼、曲格列酮、抗病毒药,一般在用药后1~4周发病,在停用药后能较快恢复;(2)胆汁淤积型,占到26.0%左右,临床上易被误诊成胆道阻塞。该种肝损伤和免疫介导有关,但临床预后良好,一般对患者生命安全无威胁,通常表现为黄疽、皮肤瘙痒、谷丙转氨酶中度升高。ACEI、阿莫西林、红霉素等药物会引起该种肝损伤。该病症发病隐匿,用药时间通常超过1个月,在停用药后会逐步恢复;(3)混合型,约占21.5%左右,一般是应用苯妥英钠、磺胺类等药物造成的。兼有前两种肝损伤的临床表现,血清总胆红素和碱性磷酸酶中等升高。除此之外,通常还会发生急性肝坏死。对于慢性DILI,主要是慢性活动性肝炎、无痛性纤维化、胆汁淤积病变等。
        1.3临床特征
        国内研究表明[4-6],DILI临床特点主要表现为:(1)女性比率高于男性,且以41~50岁中年女性发病率最高。年龄、性别对于DILI的影响原因可能是:一是人种差异,机体酶多态性影响;二是老年人基础病症多,很难确诊;三是中年女性患者更倾向于应用中药治疗腰腿疼痛,及服用保健品。(2)肝细胞损伤型DILI的发生率最高。从血生化指标看,胆汁淤积型肝损伤患者的谷氨酰转移酶明显升高,而混合型肝损伤的血清总胆红素峰值高。(3)临床症状不具特异性。研究报道,急性DILI在发病初期无显著症状者占到16.9%。大多数患者入院初诊为急性肝炎,需要掌握患者近3个月用药情况,并结合临床血生化检查才可确诊。(4)中药、保健品引起肝损伤的几率最大。调查显示,DILI涉及的药物中,使用中药后患者的血清总胆红素峰值最高;使用解热镇痛类药物的谷丙转氨酶峰值最高;使用抗菌药后的碱性磷酸酶峰值最高。在诊断时可参考患者所用药物及相关指标。在预后方面,以解热镇痛、精神类药物最佳;其次是抗结核药、抗肿瘤药及中药;抗菌药最差。(5)在及时停药后进行保肝护肝、降酶等治疗,可实现良好预后。


研究证实,DILI的预后效果主要和总胆汁酸、国际标准化比值等有关,两者水平越高,预后越不理想。
        2.DILI相关药物分析
        2.1药物种类
        当前,国内外市场上的药物中,超过1100种存在不同程度的肝毒性,主要包括抗菌药、抗结核药、解热镇痛药、抗精神病类药物、消化系病症用药、麻醉药、降糖药及激素类等药物。近年来,中药、保健品、减肥药等造成的DILI日益受到临床学者的重视。
        调查表明[7],欧美国家DILI涉及的药物的前三种为抗菌药、非甾体抗炎药及抗神经病变药物。其中,抗菌药是引起DILI的主要因素,常见的药物主要是阿莫西林。国外研究报道,对461例DILI病例用药情况分析,阿莫西林引起的DILI占比为12.8%,居于最高。关于乙酰氨基酚引起的急性肝功能衰竭研究,临床学者对307例急性肝功能衰竭患者分析,39%患者是因服用乙酰氨基酚类药物引起[8]。国内类似调查显示[9],在35例急性DILI病例中,乙酰氨基酚19例,中药或膳食补充剂7例,抗菌药物4例,其他药物5例。此外,研究报道表明[10],我国膳食补充剂、中药引起的DILI比例呈上升趋势,在2004年-2013年间从7.0%上升到20%,差异有统计意义(P<0.05),特别是保健品、减肥药品。此外,国内学者对899例DILI病例进行研究[11],发现中药或膳食补充剂引起的DILI有145例,占比16.1%,居于第二位。我国DILI发生的常见药物主要是中药[12],其次为抗结核药、抗菌药,再是抗精神类药物,在某些地区中药成为DILI发生的首要因素。
        2.2用药剂量及用法
        DILI在临床上通常分为特异质型和固有型两类,其中,后者主要是由药物或相应代谢物对肝脏造成的直接性损伤,通常损伤严重度和用药剂量有关,能够预测,且潜伏期较短。用药剂量和DILI发生率呈正相关性。国外研究报道[13],单处方用药导致的72例DILI患者中,63例用药剂量在50mg/d以上,7例为11~49 mg/d,2例在10mg/d以内。
        同时,用药疗程长也会增加肝损伤的风险。研究报道[14],我国大多数人群认为“中药是无毒性”,而长时间服用,会导致药物蓄积体内而致毒性肝损害。此外,有些药物联用时,肝毒性会明显增大,统计数据显示,10%~30%结核病患者用药治疗中会出现不同程度肝损伤[15]。比如:利福平、异烟肼联用,有良好的协同效用,但在一定程度上增加了肝损伤严重度;异烟肼、利福平、吡嗪酰胺三种药物联用的肝损伤风险显著增高。异烟肼和NRTIs、蛋白酶抑制剂等联用更易发生DILI,应加以重视。
        2.3给药方式
        现阶段,临床上的给药方式均会引起DILI,尤以口服多见。原因可能是和肝脏首过效应有密切关系,也就是经口服用药物于胃肠道被吸收后,再经门静脉进入肝脏,有部分药物在首次经肝脏时就被肝脏酶系统所破坏,进而让这类药物进到血循环中的量有所减少,但这也使肝脏负担增加。研究报道[16],静脉给药引起的DILI涉及的药物主要是抗菌药、抗肿瘤药,原因可能是和药物本身的肝毒性或者患者存在高敏反应。
        3.结语
        综上而言,DILI对患者身心健康造成很大危害,临床发病率呈上升趋势,逐步成为全球性临床医疗问题,是临床较为多见的肝病。DILI的临床病理机制尚未完全明确,涉及药物多种,且用药复杂,尚无针对性预防和治疗药物。未来应加强DILI的防治研究,一方面应重视新药、保健品、中成药的肝毒性研究及评估;另一方面,应纠正“中药无毒性”的用药观念,重视和强化中成药临床用药质控,确保患者安全、有效用药。
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