热休克因子1在妇科恶性肿瘤中的研究进展

发表时间:2017/9/22   来源:《中国误诊学杂志》2017年第13期   作者:陈玉芬 马天仲(审校) 柯国柱 黄巧瑶 陈祝明 张
[导读] 1962年有一位意大利遗传学家发现果蝇幼虫多线染色体无意中被暴露在高温条件下后发生扩增反应。
广东医科大学  广东湛江  524023
  摘要:目前临床上常见的妇科恶性肿瘤类型有子宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、阴道癌和外阴癌等。近年来,随着人们对恶性肿瘤发生和发展的认识不断加深,妇科恶性肿瘤与多种因子表达的关系也逐渐明确,不仅能够为基础研究提供条件,还可为临床治疗提供全新的靶点。热休克因子1(HSF1)具有蛋白翻译,激活肿瘤发生的信号通路,促进转移的作用,是近年来妇科恶性肿瘤发生和发展机制研究的热点,并且已经取得了可喜的成就。鉴于此,本文首先简述妇科恶性肿瘤的流行病学研究资料,综述HSF1表达的影响因素及对恶性肿瘤的影响,并重点探讨HSF1对此类疾病发生和肿瘤转移的作用机制,介绍现阶段HSF1分子在恶性肿瘤治疗中的研究进展。
  关键词:热休克因子1;妇科恶性肿瘤
  
  
  目前国内外关于妇科恶性肿瘤发生和发展机制的研究较多,较为多见的因子主要有脂肪酸结合蛋白4(FABP4)、β-连环蛋白(β-catenin)、血管内皮生长因子(VEGF)、神经性钙黏蛋白(N-cadherin)、B细胞淋巴瘤/白血病-2(Bcl-2)和热休克因子1(HSF1)等,其中HSF1在宫颈癌、子宫内膜癌、阴道癌和卵巢癌发生和发展中的研究均较多[1-3]。1962年有一位意大利遗传学家发现果蝇幼虫多线染色体无意中被暴露在高温条件下后发生扩增反应,从而注意到HSF1,并致力于探讨其遗传学作用。HSF1是HSF家族内最保守的区域,在N-末端的DNA结合域(DBD),共包含100个氨基酸,且是唯一具有参考结构的功能域。在人HSF1基因的N末端13-121位氨基酸残基,由3个α螺旋和4个β片层组成,其中α螺旋转角螺旋基序的中心结构便是H1,合成HSF1蛋白。HSF1在多种妇科恶性肿瘤组织中均异常高表达,与多种妇科恶性肿瘤的发生均具有明显的关联性。该因子是HSF家族中作用最重要的因子,能够在细胞发生应激反应时被迅速激活,并且针对不同的生理和病理状态选择不同的机制发挥基因调控的作用,对细胞的增殖和凋亡产生调控作用[4]。众所周知,妇科恶性肿瘤的发生基础便是恶性肿瘤细胞增殖和凋亡失衡,由此可以推测HSF1很有可能对此类疾病的发生和发展产生应用。故而本文重点对HSF1在妇科相关肿瘤的研究进展给予总结和概述。
  1 妇科恶性肿瘤流行病学研究
  世界卫生组织预测,恶性肿瘤将会成为21世纪人类最大的杀手,也是全球最为严重的公共卫生问题之一。至2020年,全世界范围内每年新增的恶性肿瘤患者将会超过1600万,并且发展中国家的比例远远高于发达国家[5]。据一项关于妇科恶性肿瘤流行病学资料显示[6],在全球女性恶性肿瘤患者中,妇科恶性肿瘤构成比大约为18.6%,且此类疾病的死亡率为15.3%;在另一项发展中国家和发达国家妇科恶性肿瘤发病率的对比研究中显示[7],此类疾病的发生率分别为22.1%和14.5%,前者远高于后者,并且妇科恶性肿瘤患者可发生于女性的各个年龄段,在育龄期、围绝经期和老年妇女中的发病率相对较高。我国妇科恶性肿瘤的流行病学资料缺乏统一的数据,但是已证实此类疾病的高发年龄段为30-49岁,且卵巢恶性肿瘤的构成比不高,但是恶性程度高,死亡率高达43.27%[8]。经过上述分析可知,目前妇科恶性肿瘤的发病形势严峻,间接证实对此类疾病发生和发展机制展开探讨研究的重要性。
  2 HSF1在妇科恶性肿瘤中表达的影响因素及其变化对恶性肿瘤的影响
  在妇科恶性肿瘤患者中,HSF1的表达受到年龄、肿瘤分期、分化程度、是否发生淋巴结转移、是否有肌层浸润等因素的影响。据Moore CL等人研究显示[9],年龄≥60岁、肿瘤III期-IV期、低分化、发生淋巴结转移、有肌层浸润者宫颈癌组织中HSF1的阳性表达率分别显著高于年龄<60岁、肿瘤I期-II期、中分化和高分化、未发生淋巴结转移、无肌层浸润者宫颈癌组织中HSF1的阳性表达率,证实在妇科恶性肿瘤中HSF1的表达情况的确受到上述相关因素的影响。有研究显示[10],当妇科恶性肿瘤患者受到电离辐射、激光辐射、紫外线照射、热刺激、超声等因素刺激时可能会加重病情,导致严重的预后;但是在接触到表面活性剂、苯并按、丝氨酸蛋白酶抑制剂以及阿司匹林等化学药物时可以通过激活HSF抑制机体在治疗过程中产生的副作用,还可改善血管内皮的通透性。
  3 HSF1可能影响妇科恶性肿瘤的发生
  HSF1首先被发现其异常表达与人前列腺癌的发生有紧密的关联,近年来越来越多的研究已经证实该因子与宫颈癌、阴道癌、乳腺癌、卵巢癌等多种妇科恶性肿瘤的发生也存在紧密的关联[11-13]。结合既往相关的研究资料,可以将HSF1可能影响妇科恶性肿瘤的发生作用总结如下:(1)增加蛋白翻译:据国外Chou SD等人研究发现[14],在宫颈癌组织中HSF1蛋白的阳性表达率明显高于癌旁正常组织,也有研究证实乳腺癌细胞中HSF1 mRNA的表达程度更强,推测蛋白质的翻译过程与HSF1介导肿瘤发生的过程很可能存在紧密关联[15];(2)激活肿瘤发生的信号通路:HSF1表达异常可激活P13K/mTOR信号通路,而该信号通路激活已经成为公认的妇科恶性肿瘤发生的重要机制,同时还可通过激活TLR-4-NF-κB信号通路加重氧化应激损伤,促使细胞增殖和凋亡失衡[16-18];另有研究发现[19],JAK/STAT信号通路调控的多种因子均广泛参与细胞的增殖、分化和凋亡过程,而该信号通路中的STAT1蛋白合成和分泌均受到HSF1的调控,进而通过调控其与配体的结合程度促进细胞增殖和凋亡失衡,促进妇科恶性肿瘤的发生。由此可知,HSF1很可能可以通过多种途径对妇科恶性肿瘤的发生产生影响,但有待进一步研究证实。
  4 HSF1可能影响妇科恶性肿瘤的转移
  HSF1对妇科恶性肿瘤转移的影响机制研究较多,特结合既往相关研究,总结如下:(1)对多个非HSF蛋白基因的表达产生负反馈作用,如HSF1可以抑制肿瘤转移相关蛋白1(MTA1)的表达水平,从而影响组蛋白去乙酰化反应过程,增强细胞增殖和恶性肿瘤细胞的转移能力;又如HSF1可以对X连锁凋亡蛋白(XIAP)产生抑制作用,进而参与妇科恶性肿瘤的转移过程,增强其浸润能力[20-21];(2)调控细胞有丝分裂过程:据Tsukao Y等人研究发现[22],在人体宫颈细胞中可以发现,HSF1主要分布于纺锤体细胞中,从而发挥其对组装点检查的功能,一旦HSF1表达水平过高,发生有丝分裂早期的细胞构成比将会明显增多,无疑会增强恶性肿瘤细胞的转移能力;(3)降低恶性肿瘤细胞的黏附作用:在一项关于乳腺癌细胞中HSF1表达及意义的实验研究中发现[23],HSF1的表达水平异常升高,且可以通过多种经典途径对恶性肿瘤转移发挥癌症特异性刺激作用,如肿瘤抑制基因13(ST13)、热休克蛋白70(HSP70)等。
  5 HSF1分子在妇科恶性肿瘤治疗中的研究
  HSF1在多种妇科恶性肿瘤的发生和转移过程中均很有可能参与并发挥着至关重要的作用,因此越来越多的临床医生和研究学者逐渐意识到可以将HSF1作为妇科恶性肿瘤治疗研究的新靶点,可以作为控制诊疗恶性肿瘤病情的重要依据。目前将HSF1作为妇科恶性肿瘤治疗靶点的方案药物主要包括牛蒡子苷元、乳源活性肽、替普瑞酮、水杨酸钠、人参皂苷等,均对恶性肿瘤细胞的增殖有良好的抑制作用,并且还可在不同程度上癌细胞对化疗的敏感性[24]。据de Jonge WJ等人研究显示[25],在卵巢癌细胞体外实验中分别设置对照组、水杨酸钠低浓度、中浓度和高浓度组并给予不同的干预方法,另外分别给予顺铂,结果发现水杨酸钠中浓度组细胞抑制率的水平更高,且其卵巢癌细胞中HSF1的阳性表达率远低于对照组、水杨酸钠低浓度组和高浓度组,且MTA1蛋白水平也远低于其它各组,可知水杨酸钠很可能能够调控卵巢癌患者中MTA1蛋白的表达水平,进而增强顺铂化疗的敏感性。人参皂苷类似的作用也在国外一项宫颈癌荷瘤小鼠中被证实[26],但是该研究发现人参皂苷对宫颈癌化疗的增敏作用途径很可能是通过调控JAK/STAT信号通路,可知关于将HSF1作为妇科恶性肿瘤治疗靶点的药物的作用机制仍需要研究人员进行更进一步的探讨。。
  6 小结与展望
  经过上述分析可知综述所述,目前人们对妇科恶性肿瘤的发生和发展机制的认识尚浅,尽管国内外医学领域的研究均在如火如荼地展开,但是仍然存在许多未知的机制,此种现象也是限制妇科恶性肿瘤治疗方案创新研究的根本条件。此外,HSF1在妇科恶性肿瘤发生和转移过程中均可能发挥着重要的促进作用,但是关于该分子在妇科恶性肿瘤治疗中的研究也刚刚起步。由此可知,进一步探讨HSF1在妇科恶性肿瘤发生和转移中的作用机制,并充分利用研究结论为临床治疗提供全新的思路,以探讨更为有效的治疗方案,这将成为下一步未来的研究方向。


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