益气温阳通络法对奥沙利铂神经毒性的干预作用

发表时间:2017/9/15   来源:《临床医学教育》2017年8月   作者:田庆玲 王艳明 孙奇 崔云
[导读] 奥沙利铂是第三代铂类化合物,已在肿瘤临床上广泛使用, 是目前治疗肠癌、卵巢癌等的一线用药。

哈尔滨市中医医院  哈尔滨  150076
       【摘要】目的:观察益气温阳通络法(加味黄芪桂枝五物汤)中药对奥沙利铂神经毒性的拮抗作用。方法 对接受奥沙利铂化疗的90例肿瘤患者,分为治疗组和对照组。治疗组在应用奥沙利铂化疗的同时配合加味黄芪桂枝五物汤中药治疗,对照组单用化疗。结果 治疗组与对照组比较,两组临床疗效相似,但治疗组神经毒性的发生数以及发生程度明显低于对照组。结论 加味补阳还五汤中药能有效的干预和拮抗奥沙利铂的神经毒性。
       【关键词】益气温阳通络法(加味黄芪桂枝五物汤) 奥沙利铂 神经毒性
       【Abstract】 Objective  To observe the antagonism of Chinese Medicine ofCIiniceI Observation on Yiqi Wenyang Tongluo(HangQiGuZhiwuwutang) to oxaliplatinneurotoxicity. Methods The 98 cases of cancer patients who accepted the oxaliplatin chemotherapy, divided into treatment and control groups. The treatment group accepted oxaliplatin chemotherapy combined with Chinese Medicine of HangQiGuZhiwuwutangbe similar in the treatment and control groups. But for the occurrence rate and degree of oxaliplatin neurotoxicity,the treatment groups is lower than control groups.Conclusions The Chinese Medicine of HangQiGuZhiwuwutang can intervene and antagonize the oxaliplatin neurotoxicity.
       【Key words】Yiqi Wenyang Tongluo(HangQiGuZhiwuwutang)  Oxaliplatin Neurotoxicity
        奥沙利铂是第三代铂类化合物,已在肿瘤临床上广泛使用, 是目前治疗肠癌、卵巢癌等的一线用药。因该药有良好的抗肿瘤效能,且其消化道毒性和血液学毒性较第一代顺铂和第二代卡铂明显降低。然而其最为明显的毒副作用是对神经系统的毒性(周围神经毒性为主),发生率几乎高达90%,而且呈剂量相关性,欧洲ⅡI期临床报道奥沙利铂联合5一FU/CF的神经毒性发生率高达68%,国内文献也有报道发生率高达90.5%⋯。慢性神经毒性表现为感觉和运动神经病变,与顺铂导致的神经病变症状相似[1]最常见的症状是感觉异常,患者常出现手足麻木,感觉迟钝,寒冷刺激明显加重[2]或诱发,一旦发生只能等待自然恢复,但通常需要3月或更长的时间,有的数年都难以完全恢复。西医目前尚无有效的药物适用于临床,目前对如何预防和减轻奥沙利铂的神经毒性尚未发现有效的预防措施和治疗药物。为此,我们依据中医理论, 初步认为其神经系统毒性的发生发展与中医的痹证相关联,主要病机为气虚血瘀,因而我们益气温阳通络法拟定了加味黄芪桂枝五物汤的中药复方对其进行治疗观察,取得了比较好的效果,现报告如下:
        1 资料与方法
        1.1 病例资料 选择我院肿瘤科2010年1月至2012年12月接受FOLFOX4 化疗方案的胃癌、结、直肠癌患者进行临床分析,全部患者经病理证实为II期(具有高危因素)、III、IV期的胃癌、结、直肠癌患者。
        1.2 治疗方法 ①将患者随机分为2组:加味黄芪桂枝五物汤组(给予FOLFOX4 化疗方案同时静脉给予加味黄芪桂枝五物汤治疗);单纯化疗组(单纯给以FOLFOX4 化疗方案)。每次化疗时,对疗效、神经毒性发生情况、KPS评分等的变化情况等进行观察。治疗组在接受奥沙利铂化疗的同时配合加味补阳还五汤中药治疗,对照组单用化疗。全组98例,治疗组50例,对照组48例。治疗组50例中,男36例,女14 例,年龄31~68岁,中位年龄53岁,胃癌27例、肠癌23例;对照组48例,男37例,女11例,年龄28~76岁,中位年龄49岁,胃癌28 例、肠癌20例。②加味黄芪桂枝五物汤中药复方:炙黄芪、赤白芍、当归、鸡血藤、红枣、土元、茯苓、海风藤,并随证加减治之。一日一剂,分两次服用。③疗程:两组均完成6疗程化疗(半年),中药治疗疗程亦为半年。两组在分期、病理类型、K P S评分等方面相似, 有可比性。
        2 结果
        2.1 临床疗效 按WHO实体瘤疗效评定标准,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(NC)、进展(PD)进行评定。见表1。

        2.2 神经毒性分级标准 按奥沙利铂Le vi专用感觉神经毒性分级标准[1]评定:0级:无症状;1级:感觉异常或感觉迟钝(遇冷引起),1周内可完全消退;2级:感觉异常或感觉迟钝,21天内可完全消退;3级:感觉异常或感觉迟钝,21天内不能完全消退;4级: 感觉异常或感觉迟钝,伴有功能障碍。

        2.3 二组疗程与神经毒性发生情况分析 入组98例均完成6 疗程化疗。经初步分析表明,二组随着疗程的增加,其神经毒性的发生率及毒性程度亦相应增加,如化疗一疗程后, 对照组48例中发生1级16例,2级8例,3级9例,4级2例,发生率72.9%;治疗组50例中发生神毒性1级14例,2级6例,3级5例,4级2例,发生率54.0%,六疗程后,对照组发生神经毒性1级18例,2级10例,3级12例,4级2例,发生率达87.5%,治疗组发生1级17例,2级7例, 3级6例,4级2例,发生率64.0%。而且从以上可以看出,对神经毒性发生的程度进行比较,随着疗程的增加,其毒性程度亦相应增加,而联合应用中药治疗的治疗组,其发生率和发生程度明显低于对照组。
        2.4 从以上数据分析可以发现,治疗组神经毒性的发生率及发生毒性反应程度明显低于对照组,且随着疗程的增加,治疗组与对照组比较,发生率及发生程度更低。说明益气温阳通络法中药加味补阳还五汤可有效的干预和治疗奥沙利铂的神经毒性反应。
        3 讨论
        目前国内外对奥沙利铂的神经毒性反应尚未见有效的预防和治疗方法,虽然有报道。彭杰等[3]在35例应用FOLFOX4方案化疗的结直肠癌或者胃癌中同时给予黄芪注射液联合钙镁合剂,与对照组(仅给予钙镁合剂治疗)相比,外周神经毒性发生率下降,差异有统计学意义(P<0.05)。中药参附注射液、川芎嗪等虽对其治疗有一定疗效,但大部分病人只能等待自然恢复,且随着疗程的增加,剂量的累加,毒性作用则愈加明显,严重者将被迫中止治疗而影响了生活质量,因而如何有效的预防和治疗其神经毒性的发生和发展是目前急需要解决的课题[4,5]。我们从中医理论出发, 初步考虑其神经毒性的发生发展与中医的痹证有一定的相关性, 《杂病源流犀烛.诸痹源流》言“痹者,闭也。三气杂至,壅闭经络,血气不行,不能随时祛散故久而为痹”。肿瘤病人,诸如胃癌、肠癌患者,素体虚弱,又接受手术及化疗等治疗,每致阳虚、气血亏虚,脾胃运化失调,从而正气不足,脉络空虚,腠理不密,卫外不固,易受外邪侵犯;而化疗药物奥沙利铂在杀伤肿瘤细胞的同时,亦作为一种寒凉毒邪,侵入机体,伤阳耗气,流注于经络, 又因气虚推动无力,血行不畅,瘀血痹阻经络而产生手足麻木等神经毒性证候,因寒邪易夹湿,湿性粘滞重着,致使病性缠绵, 恢复缓慢。因此,我们认为阳虚血瘀,经络痹阻是奥沙利铂产生神经毒性证候的病理基础。为此,我们予温阳益气通络治法,设计拟定了加味黄芪桂枝五物汤的中药复方对奥沙利铂的神经毒性反应进行治疗,“气行则血行”,本方以炙黄芪、赤白芍、当归、鸡血藤、红枣、土元、茯苓、海风藤,益气温阳通络之功效,因而能有效的治疗奥沙利铂之神经毒性作用。现代医学研究表明益气温阳通络法中药加味黄芪桂枝五物汤具有扩张血管、增加脑血流量、改善微循环、降低血液粘度、抑制血小板聚集、溶解血栓、抗自由基等作用,同时还对神经元缺氧凋亡有抑制作用,其药物血清能减少体外培养神经元,神经元缺氧过程,一氧化氮、氧自基的生成,同时黄芪桂枝五物汤药物血清对体外培养的大鼠皮层神经元缺氧还具有凋亡抑制作用。临床观察表明,在奥沙利铂化疗的同时,配合益气温阳通络中药加味黄芪桂枝五物汤治疗,能明显的减轻神经毒性反应的发生,二组比较,治疗组优于对照组;从疗程与毒性反应的发生及毒性程度进行初步观察,随着治疗疗程的增加,应用益气温阳通络法中药加味黄芪桂枝五物汤治疗能有效的干预神经毒性反应的发生,并降低其毒性分级。因此,我们认为加味黄芪桂枝五物汤中药联合奥沙利铂治疗时,不仅具有增效作用,更能有效的减轻奥沙利铂的神经毒性作用, 奥沙利铂的神经毒性证候可被加味黄芪桂枝五物汤中药得到有效的干预和拮抗,因而值得在临床推广应用,但其降低神经毒性的确切的机理仍需进一步探索。
参考文献
[1]Pasetto LM,D’Andrea MR,Rossi E,et a1.Oxaliplafin-related neurotoxieity:how and why[J].Ca'it Rev Oneol Hematol,2006;59:159.168.
[2]Cassidy J,Misset JL.Oxaliplatin related side effects:eharacteristicsand management[Jj.Semin Oncol,2002,29:11-20.
[3]彭杰,唐树彬,黄思思,等.黄芪注射液联合钙镁合剂预防奥沙利铂所致神经毒性的疗效观察[J].现代预防医学,2012,39(9):2354.2355.
[4]林万隆,陈强.奥沙利铂的药理作用及临床应用[J].中国肿瘤临床,2000,27(11):872-874.
[5]李洁,金懋林,杨佰秦等.乐沙定联合氟脲嘧啶甲酰四氢叶酸钙治疗进展期大肠癌21例分析[J].中国肿瘤临床,2001, 28(4): 265-266.

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