89SrCl2联合伊班膦酸钠治疗混合型骨转移癌的临床研究

发表时间:2017/9/15   来源:《临床医学教育》2017年8月   作者:杨传盛
[导读] 恶性肿瘤晚期常出现骨转移,以溶骨及成骨并存的混合型多见,临床表现的骨痛常常影响病人休息和睡眠,严重影响病人的生活质量。

赣州市肿瘤医院 江西赣州 341000
      【摘要】目的:评价89SrCl2联合伊班膦酸钠治疗混合型骨转移癌的临床价值。方法:对61例确诊为混合型骨转移癌患者随机分为2组,分别为单用伊班膦酸钠治疗组及89SrCl2+伊班膦酸钠治疗联合组,单用治疗组采用伊班膦酸钠每4周1次,连续使用3次,联合组在第1次伊班膦酸钠治疗前15天增加使用89SrCl21次。结果:89SrCl2与伊班膦酸钠联合治疗组对生活质量改善率、骨痛缓解率均优于单用伊班膦酸钠治疗组,骨痛缓解率分别为80%和61.11%,生活质量改善率分别为92% 和80.55%,对骨转移灶影像学评价有效率分别为40%和27.77%,但无统计学差异(P<0.05),两组治疗后副反应均较低。结论: 89SrCl2有助于伊班膦酸钠治疗混合性骨转移缓解骨痛和提高患者生活质量,不增加药物毒副作用,但对骨转移灶影像学改变帮助不大。
      【关键词】 二氯化锶  伊班膦酸钠  混合型骨转移  内照射治疗
        恶性肿瘤晚期常出现骨转移,以溶骨及成骨并存的混合型多见,临床表现的骨痛常常影响病人休息和睡眠,严重影响病人的生活质量。近些年来双膦酸盐类药物及放射性核素89SrCl2已被临床广泛应用治疗骨转移。本文收集近年来我院治疗混合型骨转移癌病例,回顾性分析单用伊班膦酸钠治疗和89SrCl2联合伊班膦酸钠治疗的疗效、骨病灶影像学改变及毒副作用。
资料和方法:
        1研究对象
        收集我院2012年8月至2014年12月期间确诊为混合型骨转移癌患者61例,随机分为2组,分别为单用伊班膦酸钠治疗组及89SrCl2+伊班膦酸钠联合治疗组。单用伊班膦酸钠治疗组36例,其中男21例,女15例,年龄24~78岁,平均年龄为56岁。89SrCl2 +伊班膦酸钠联合组治疗骨转移病例25例,其中男17例,女8例,年龄34~73岁,平均年龄为59岁。全部病例的原发病灶均经病理或细胞学检查证实为恶性肿瘤,治疗前经99mTc-MDP SPECT全身骨显像及CT证实为成骨并溶骨性混合型骨转移,所有患者有不同程度骨转移部位的疼痛。治疗前患者血常规、肝肾功能均正常,没有病理性骨折或脊髓压迫症状,1个月内未进行放化疗,并且预计存活期超过3个月以上。
        2 药物及给药方法
        2.l 伊班膦酸钠组:伊班膦酸钠由南京恒生制药有限公式提供,按4mg溶于500ml0.9%氯化钠溶液中,缓慢静脉滴注时间不小于2小时,每4周l次,连续治疗3次。
        2.2  89SrCl2联合伊班膀酸钠组:首先应用89SrCl2治疗一次,15天后开始第1次伊班膀酸钠治疗,以后每4周l次,连续治疗3次。89SrCl2注射液由上海原子科兴药业股份有限公司提供,按推荐剂量l00~150MBg/人次剂量给药,由肘静脉一次性缓慢注射;伊班膦酸钠组用药方法同单药组。
        3 随访
        所有病例第1次治疗后开始随访,随访时间大于4个月。每组在结束所有治疗1个月后复查全身骨显像及CT。每2~3周复查血常规、肝肾功能。
        4 疗效评价标准
        4.1 生活质量改善采用KPS评分,标准为治疗后KPS评分较治疗前升高10分为提高,减少10分为降低,增减<10分为稳定。
        4.2 疼痛缓解疗效评价:分为完全缓解(CR):所有部位骨痛完全消失,停用止痛药物;部分缓解(PR):25%以上部位骨痛消失或明显减轻;无效(NR):疼痛较治疗前无变化或加重,总有效率为CR+PR。
        4.3 骨转移灶影像学变化情况  根据治疗前、后全身骨显像及CT影像比较分为3级:1级为显效(CR)即病灶消失或骨破坏灶呈完全性成骨;2级为有效(PR)病灶数量减少,范围缩小,核素摄取变淡或CT破坏灶范围缩小,成骨范围增加;3级为无效(NR)病灶无变化或扩大,总有效率为CR+PR。
        4.4 毒副作用  观察药物治疗的不良反应,治疗前、后血像、肝肾功能的变化。
        5 统计学处理  采用χ2检验,以P<0.05为有统计学意义。
        结果:
        1生活质量改善情况  联合用药组KPS评分稳定或提高率为92%,高于单独用药组80.55%,具有统计学差异((P<0.05)两者结果见表1。

 

        2 疼痛缓解疗效评价 两组患者治疗前病灶部位均有轻度以上的疼痛,伊班膦酸钠单用组2例完全缓解(CR),20例部分缓解(PR),14例无效(NR),总有效率(CR + PR)为61.11%。89SrCl2联合组例完全缓解2(CR),18例部分缓解(PR),5例无效(NR),总有效率(CR + PR)为80%。 联合用药组总有效率高于单独用药组,且联合用药组与单独组比较有显著性统计学差异(P<0.05)。
        3骨转移灶影像学变化:两组患者在结束所有治疗后1个月行全身骨显像及CT扫描,治疗前进行对比显示联合治疗组有效率为40%高于单用组的27.77%,但两组数据之间无显著性差异(P>0.05),结果见表2。

        4 毒副作用  两组使用伊班膀酸钠各出现低热1例,体温均在38度左右,使用退烧药后2小时内恢复正常,两组未出现肝肾功能受损、恶性、呕吐、便秘后等其他症状。联合用药组有5例在治疗后1~3天后出现骨痛加重,但持续3~7d后疼痛明显减轻,患者3例患者出现白细胞计数及血小板计数一过性下降,均为轻度,经治疗后恢复正常。
        讨论:
        骨转移癌以破骨细胞及成骨细胞同时并存,临床上以混合型多见。骨转移癌的临床表现主要是疼痛,多为持续性,夜间加重,骨痛严重影响了肿瘤患者生活质量。临床上除阶梯止痛治疗外,磷酸盐类药物及放射性药物89SrCl2在临床已较普遍应用。89SrCl2生物化学特性类似于钙,静注后很快聚集在成骨细胞组织,在成骨型骨转移灶疗效优于溶骨型转移灶。伊班膦酸同为第三代双膦酸盐类药物,其抑制骨质吸收的能力较第一、二代药物如氯膦酸盐、帕米膦酸明显提高,肝肾毒副作用低于唑来膦酸。其主要作用于骨组织,能特异性与骨内羟磷灰石结合,通过抑制破骨细胞的活性抑制骨吸收和降低骨转换率,主要用于恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛。联合用药组的KPS评分及骨痛缓解率均高于单用伊班膦酸钠。其原因可能是联合组药物对成骨细胞及破骨细胞均有治疗作用,伊班膀酸钠可抑制破骨细胞活性,降低血钙,又不影响骨组织中矿物质的正常代谢过程,低血钙可增加89SrCl2在骨病灶中的沉积,两者存在协同作用。另一方面89SrCl2起效时间快,一般注射后10天疼痛逐渐减轻,伊班膀酸钠一般使用多疗程人体达到一定蓄积量时,缓解疼痛效果更加明显,两者药效时间良好弥补,能快速、较长时间缓解疼痛,提高患者生活质量。Storto等(1)研究结果显示联合应用较单独应用89Sr或唑来磷酸能更好地减轻肿瘤骨转移疼痛, 改善患者的生活质量 。进一步说明放射线联合磷酸盐对肿瘤细胞破坏有很好的协同作用, 与本组研究结果相似。
       目前对放射性核素治疗的病灶消退作用仍不能肯定,但Turner等(2)研究表明:核射线可使骨转移瘤病灶缩小,减少、钙化甚至消失,病灶总改善率达44%。本研究联合组病例中影像学有效率40%基本一致,但89SrCl2联合组与单用伊班膦酸钠组在影像学改善率上并无统计学差异。89SrCl2对提高伊班膦酸钠组骨转移癌影像学改变做用有限,可能原因是入组的多是恶性肿瘤晚期姑息病例,没有同期行放化疗等抗肿瘤治疗,肿瘤负荷过重,而89SrCl2杀死恶性肿瘤细胞作用有限。另一原因可能是89SrCl2治疗病灶要在较长时间内才会有影像学改变,而对病例骨转移灶影像学评价是在给药后1个月左右短时间内进行的,尚有待于更长时间的观察。
        两组注射伊班膦酸钠后发生不良反应各只有1例子,且多是注射后的即刻不良反应,表现为低热,经过对症处理后病人病人恢复,未出现恶心、呕吐及感冒样症状等。伊班膦酸钠主要从肾脏排泄,可引起肾毒性,但其安全性明显高于其他双膦酸盐药物。89SrCl2主要经过肾脏及肝胆系统排泄,但两组病例未出现肝、肾脏的不良反应,患者肌酐和尿素氮水平都保持稳定,表明伊班膦酸钠不良反应轻微,与以往的研究相似(3-5) 。两组均未出现下颌骨坏死、肌肉骨骼痛等其他并发症,可能是因为两组使用伊班膦酸钠蓄积量不高有关。两组间不良反应均很低,89SrCl2并没有增加伊班膦酸钠治疗的肝、肾毒副作用。联合组使用89SrCl2治疗中有3例在3-7天出现骨痛暂时加重,疼痛维持3-5天自行缓解。联合组有3例出现白细胞及血小板不同程度下降,约第8-10周下降到最低点,这些是89SrCl2独有的毒副作用。综上所述,89SrCl2联合伊班膦酸钠治疗混合型骨转移癌在治疗效果上有协同作用, 89SrCl2有助于伊班膦酸钠治疗混合性骨转移癌缓解骨痛和提高患者生活质量,但对骨转移灶影像学改变帮助不大。两组的毒副作用是独立的,89SrCl2并不会增加伊班膦酸钠药物毒副作用,两者联合使用是安全的。
参考文献
【1】Storto G , Klain M , Paone G , et al . Combined therapy of Sr -89 and zoledronic acid in patients with painful bone metasta-ses [J].Bone,2006,39(1):35-41.
【2】Turner JH,Martindate AA,Sorby pet al.153Sm-EDTMP threapy of disseminated skeletal  metastasid [J].Eur J Nucl Med,1989,15(12):784-795.
【3】程晶,彭纲,伍钢等. 伊班膦酸钠(艾本)治疗骨转移癌的疗效观察[ J] 中国肿瘤临床,2006,33( 18) : 1073 -1075。
【4】史建国,黄钰东,杨洪波等 伊班膦酸钠联合放疗与单纯放疗治疗多发骨转移癌的疗效观察。
【5】现代肿瘤医学,2006,14(4): 478-479。

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