丁香对铜绿假单胞菌QS系统的影响

发表时间:2017/7/20   来源:《航空军医》2017年第9期   作者:李楠1 庞剑2 通讯作者
[导读] 从中药提取物中寻找新的QSI是必要的,中药中富含多种生物活性化合物,如果能恰到好处的使用中药,完全可以使其发挥出无限的价值。

(1.辽宁中医药大学  辽宁沈阳  110032;2.中国人民解放军第463医院  辽宁沈阳  110042)
  摘要:铜绿假单胞菌(PA)又称绿脓杆菌,作为健康人皮肤、呼吸道和肠道中广泛存在的一种革兰阴性杆菌,具有极强的环境适应力,是临床最常见的条件致病菌之一[1]。当机体免疫力下降时,PA感染的可能性增大,广泛使用抗生素造成临床高耐药性,加大了治疗的难度。近年来,研究者发现大量的中草药制剂具有清热解毒、消炎和抗感染的作用,并且在临床治疗感染性疾病中取得了良好的效果。本文诣在阐述在群体感应系统中,丁香对铜绿假单胞菌的影响。
  关键词:丁香;耐药机制;群体感应;毒力因子;生物膜
  丁香属于桃金娘科,确切的说是蒲桃属的一种热带植物,也是我国传统进口“南药”之一,入肺、脾、胃、肾四经,始载于《药性论》——“丁香辛热,能除寒呕,心腹疼痛,温胃可晓”。
  现代医学研究表明,丁香花蕾含有挥发油,油中的主要成分是丁香酚——具有极性基团的芳香环,其化学名称为2 -甲氧基-4 -烯丙基苯酚,它可以结合细菌某些酶的活性基团,损毁其代谢功能,从而影响微生物的生长繁殖[2]。丁香作为传统中药,口服除能增加胃液分泌、促进胃肠道蠕动外还有抗菌、解热、抗惊厥、麻醉、抗血栓形成、驱蚊、抗缺氧作用。
  耐药机制:
  国内外医学研究者均研究过铜绿假单胞菌对青霉素类、头孢类、碳青霉烯类及喹诺酮类抗生素的耐药机制,但总体来说不外乎:细菌产生抗菌活性酶、改变抗菌药物作用的靶位点结构、外膜蛋白缺失、形成生物膜、主动泵出系统等[3]。
  群体感应:
  起初人们多数认为细菌以个体形式存在,彼此之间缺乏信息沟通,但是,当细菌数量达到一定浓度时,细菌彼此之间就会通过诱导信号分子产生各自的应答信息,并调控相关基因的表达。自诱导分子、感应分子及下游调控蛋白组成群体感应(QS)系统[4]。每个细菌所产生的信号分子不同,LasI-LasR,Rh11-Rh1R和PQS-MvfR是三个主要调控铜绿假单胞菌的QS系统,控制着PA毒力因子的产生及生物膜的形成。
  毒力因子:
  QS系统突破了原始细菌个体所不能达到的致病性,大大增强了细菌毒力因子的产生及定植于宿主细胞并对其产生侵袭性的几率。铜绿假单胞菌属于革兰阴性菌,绿脓素是其产生的主要的毒力因子之一,部分QS系统可能参与了其毒力因子的产生和运输。
  生物膜:
  铜绿假单胞菌可以自由地附着于宿主细胞,形成一种保护性的生物膜,使其对抗生素和宿主免疫防御机制有很强的抵抗性,是临床上铜绿假单胞菌难以治愈重要原因之一。生物膜形成需要大量微生物的共同协调完成,往往受到群体感应的调控[5]。


Las和Rh1是分别指导制造诱导信号分子N-(3-氧代十二酰基)-L-高丝氨酸内酯(OdDHL)和N-丁酰基-L-高丝氨酸内酯(BHL)的合成酶[6],当它们达到一定浓度时,分别激活受体LasR、RhlR(正向转录激活蛋白)形成转录复合物,并以级联的方式调控多个基因的表达。催化合成因子lasI基因的表达量会随时间延长逐渐减少,而Rh1I基因的表达则保持稳定地低水平,并且两个基因在生物膜底部的表达量比其他部位更强[7]。在不同菌株或者不同的营养条件下,铜绿假单胞菌会出现不同的生物膜结构,导致其感染难以根治。
  丁香的抑菌机制:
  丁香提取物的体外研究发现了其可以衰减QS系统的浓度依赖性。丁香酚虽然不能影响Las和Rh1系统的信号分子的合成,但活性却可以大大降低,并且可以通过疏水键之间的相互作用以及与LasR受体的关键氨基酸残基的Arg61和Tyr41的氢键结合[8],从而降低QS系统调控许多毒力相关基因的表达,包括:毒力因子、弹性蛋白酶、外毒素A、和绿脓素的表达等等。另外,丁香酚促进喹诺酮(PQS)信号系统的表达,使机体产生一种LL-37的肽,LL-37可以通过影响Las和Rh1两套系统,降低与生物膜生成有关的基因表达,达到抑制铜绿假单胞菌形成生物膜及激发分散已经形成的生物膜的效果。丁香酚还可以使PQS a转录的特异性减少,通过降低犬尿氨酸水平而影响PQS信号系统的表达,而PQS系统控制着绿脓素的生成,绿脓素是PA的RpoS基因编码产生的次级代谢产物,在铜绿假单胞菌急性浸润性感染中起重要作用[9],并且其在支气管扩张和囊性纤维化的患者中有促进炎症因子生成的表现。这些完全可以证实丁香酚有抑制细胞间信号分子传递继而抑制基因表达的作用,最终降低铜绿假单胞菌的致病性。
  结论与展望:
  细菌在某一特定的情况下,才能启动自身防御体系,释放致病物质,倘若我们能有效打破防御体系,将大大增强抗生素的效果。丁香与常用抗生素相比,潜在的QS抑制剂(QSI)完全可以干扰QS 系统基因的表达,其降低病原菌致病性的同时又不容易产生耐药性,可以广泛应用于医疗领域。目前没有将信号分子产生抗生素量化的技术,以QS系统为切入点,已经成为近年临床抗感染治疗的风向标。因此,从中药提取物中寻找新的QSI是必要的,中药中富含多种生物活性化合物,如果能恰到好处的使用中药,完全可以使其发挥出无限的价值。
  参考文献
  [1] 张瑞琴,陈灿等.医院内科系统铜绿假单胞菌耐药与抗菌药物使用的相关性研究[ J].中国抗生素杂志,2012,37(7):539-544.
  [2] 周建新,许华,等.丁香油抑菌效果与抑菌成分的研究[J].食品添加剂、辅料特辑,2000,3:24-25.
  [3] 刘春明.铜绿假单胞菌耐药机制的研究进展[J].中华医院感染学杂志,2011,21(21):4634-4637.
  [4] 邵长林,廖祥儒,等.群体感应与病原菌致病性研究进展[J]生物技术通讯,2011,22(03):445-448.
  [5] Shih PC,Huang CT.Effects of quorum-sensing deficiency on Pseudomonas aeruginosa biofilm formation and antibiotic resistance.The Journal of Antimicrobial Chemotherapy,2002,49:309-314.
  [6] 刘晓岚,王立赞,等.美罗培南对las/rhl 基因缺陷型铜绿假单胞菌早期生物膜的作用[J]中国药学杂志,2009,44(23):1833-1835.
  [7] 吴清平,吴葵,等.群体感应及其在动物病原菌致病中的作用[J] 微生物学报,2009,49(7):853-857.
  [8] Liman Zhou,Hongda Zheng.Eugenol inhibits quorum sensing at sub-inhibitory concentrations [J],Biotechnol Lett,2013,35:631–637.
  [9] Jayalekshmi H,Athira Omanakuttan1,et cetera.Clove bud oil reduces kynurenine and inhibits pqs A gene expression in P.aeruginosa[J].Appl Microbiol Biotechnol,2016,100:3681-3692.

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