药物代谢酶遗传多态性与合理用药研究进展

发表时间:2017/7/20   来源:《航空军医》2017年第9期   作者:赵日东
[导读] 近年来,随着我国经济的不断发展,城市规模不断扩大,药物类型不断丰富,药物研究水平已取得一定的进步与发展[1]。
(广西崇左市天等县人民医院  广西天等  532800)
  摘要:为了准确评估药物毒性及用药安全性,从而降低个体间用药差异性保护患者生命安全,进而为我国医护人员提供更多的临床用药经验,便有必要在综述药物代谢酶概念的基础上,分析药物代谢酶遗传多态性,以合理用药为切入点,就提出具体的研究进展进行深入探究。然而,从现阶段我国药物研究水平来看,仍停留于粗放型阶段,尚存在较多问题亟待解决,尤其是用药问题日趋凸显。
  关键词:药物代谢酶;遗传多态性;合理用药
  近年来,随着我国经济的不断发展,城市规模不断扩大,药物类型不断丰富,药物研究水平已取得一定的进步与发展[1]。同时,为了顺应时代发展潮流,满足日益严格的临床用药要求,药物研究的工作重心逐步向药物代谢酶遗传多态性及合理用药转变[2]。其中,药物代谢酶,又称药酶,指药物代谢过程中促反应参与酶[3]。按分布位置,药物代谢酶可分为非微粒体酶及微粒体酶,特别是微粒体酶具有特异性低等鲜明特点,主要分布于皮肤、胎盘、小肠、肾脏、肺部及肝脏等,以肝脏微粒体酶活性为最高,能有效催化药物等外源性物质完成代谢过程,参与不同药物结合、水解、还原及氧化反应[4]。鉴于此,本文针对药物代谢酶遗传多态性及合理用药的研究具有重要意义。
  1.硫嘌呤甲基转移酶
  作为临床常用抗白血病药物,硫鸟嘌呤及巯嘌呤使用范围广,均属于无活性前体药,经体内代谢生成硫鸟嘌呤核苷酸后才能产生细胞毒性,并且硫鸟嘌呤及巯嘌呤均可被硫嘌呤甲基转移酶催化产生甲基反应,或经黄嘌呤氧化酶催化为硫脲酸以降低硫鸟嘌呤核苷酸活性,但是造血系统组织汇总黄嘌呤氧化酶的活性不足,促使硫嘌呤甲基转移酶催化的甲基反应成为主要代谢途径[5]。同时,人体内硫嘌呤甲基转移酶基因具有遗传多态性等鲜明特点,其活性表现为染色体共显性遗传现象[6],例如:超过90%非洲裔美国人及白种人存在硫嘌呤甲基转移酶高活性,约10%非洲裔美国人及白种人存在硫嘌呤甲基转移酶中等活性。
  有学者经研究表明,作为构成硫嘌呤甲基转移酶多态性遗传基础,多种硫嘌呤甲基转移酶失活突变基因类型较为复杂,囊括TPMT2-3A-3B-3C-3D-4-5-6等,群体不同用药后血液毒性也不尽相同[7],例如:细胞减少症、贫血及急性白细胞锐减等,存在着较为明显的差异性,一定程度上硫嘌呤甲基转移酶遗传多态性与硫鸟嘌代谢存在着密切联系。同时,针对硫嘌呤甲基转移酶缺乏患者,其血液毒性与造血组织蓄积大量硫鸟嘌呤核苷酸存在着密切联系[8]。由此可见,在治疗硫嘌呤甲基转移酶缺乏患者的过程中,医务人员将巯嘌呤剂量减至常规计量6%,避免引发血液毒性,并且硫嘌呤甲基转移酶高活性患者对巯嘌呤治疗存在抗药性[9]。
  受白血病幼稚淋巴细胞、肾脏、肝脏、白细胞中硫嘌呤甲基转移酶的活性与红细胞中硫嘌呤甲基转移酶的活性存在良好相关性[10]。由此可见,临床治疗利用检测红细胞中硫嘌呤甲基转移酶的活性能准确反映体内其他组织内硫嘌呤甲基转移酶的活性[11]。同时,硫嘌呤甲基转移酶的活性与红细胞中硫鸟嘌呤核苷酸的浓度呈负比例关系[12]。相较于红细胞硫鸟嘌呤核苷酸浓度超过人均平均值的人,红细胞硫鸟嘌呤核苷酸浓度低的人硫嘌呤甲基转移酶活性上升,特别是婴幼儿,提高疾病复发率[13]。
  此外,以聚合酶链式反应为依托能有效识别人体内硫嘌呤甲基转移酶是否存在变异情况,有助于明确其基因烈性,其检测结果与检测红细胞中硫嘌呤甲基转移酶的活性确定其表型间存在高度一致性[14]。除去先天性硫嘌呤甲基转移酶缺乏者服用常规剂量嘌呤类药物存在引发血液毒性威胁外,最新研究表明因硫嘌呤甲基转移酶基因位点杂合性导致硫嘌呤甲基转移酶中等活性者存在引发血液毒性威胁[15]。
  2.细胞色素氧化酶
  细胞色素氧化酶(英文简称CYP450)属于代谢食物、环境、内源性化合物及药物的重要酶系,并且大部分抗癌药物是无活性前体药,主要利用细胞色素氧化酶家族进行活化产生毒性代谢物充分发挥抗癌作用[16]。有资料表明,现已检测出超过25种细胞色素同功酶,但是肿瘤治疗药物普遍为细胞色素3A4酶进行代谢,CYP2C、CYP1A2及CYP2D6均广泛参与药物代谢[17]。
  以CYP3A为主参与代谢的抗癌药物包括伊立替康、多西他奇、紫杉醇、环磷酰胺、长春花碱、长春新碱、长春地辛、异环磷酰胺、鬼臼乙叉甙及替尼泊甙等,并且人肝脏中CYP3A4活性占总体活性的60%[18]。由此可见,相较于其他CYP,CYP3A4酶能代谢更多药物,并且其活性及含量存在明显个体差异性,个体间表达水平变化幅度相差近30倍,造成催化形成的药代动力学差异性显著[19]。有学者经研究表明,CYP3A个体间功能差异性与遗传因素存在着密切联系,特别是遗传多态性,能改变酶的表型加剧药物代谢个体间差异性,但是CYP3A4表型不同遗传基础仍停留于研究初期,即便CYP3A4及CYP3A5底物相似,CYP3A5表达量不足,无法对药物代谢产生较大影响[20]。
  以CYP1A2为主参与代谢的抗癌药物为他莫昔芬,属于激素依赖性治疗乳腺癌的主要药物[21]。除CYP1A2外,CYP22E1、2D6、2B6、2A6及3A4均广泛参与他莫昔芬代谢过程[22]。其中,CYP1A2多态性主要引发抗精神病药物副作用;CYP2B6主要参与环磷酰胺代谢过程,其多样性与药物生物转化过程存在着密切联系[23]。
  3.双氢嘧啶脱氢酶
  双氢嘧啶脱氢酶(英文简称DPD)属于5-氟尿嘧啶(英文简称5-FU)分解代谢限速酶,5-氟尿嘧啶是目前治疗卵巢癌、颅进癌、结肠癌及乳腺癌的主要抗癌剂,临床应用较为广泛[24]。受5-氟尿嘧啶特殊性的影响,进入人体后超过80%5-氟尿嘧啶被双氢嘧啶脱氢酶降解为氟化丙氨酸,不仅影响治疗效果,还存在毒性的可能性[25]。同时,5-氟尿嘧啶的毒性、用药反应及清除率存在明显个体差异性,与遗传因素造成酶活性差异性存在着密切联系[26]。针对先天性缺乏双氢嘧啶脱氢酶患者,临床表型变化与毒性直接挂钩,尤其是天性缺乏双氢嘧啶脱氢酶的肿瘤患者,给予以5-氟尿嘧啶为主化疗时,极易引发神经性中毒、骨髓抑制、黏膜炎、口腔炎、腹泻及高含量胸腺嘧啶或嘧啶尿,甚至导致患者死亡[27]。
  同时,人体内双氢嘧啶脱氢酶基因位于染色体1p22处,内含23个外显子且全长950bp,并且先天性双氢嘧啶脱氢酶缺失分子遗传基础为4个无义突变、2个缺失及1个拼接位点突变。现阶段大部分学者认为:“双氢嘧啶脱氢酶活性缺失普遍由分子缺陷所引发,即5短拼接识别序列中存在G-A突变造成第14个外仙子165bp序列全面缺失”[28]。有统计资料表明,先天性缺失双氢嘧啶脱氢酶人群中双氢嘧啶脱氢酶杂合频率不足5%,纯和频率约为1/1000,特别是双氢嘧啶脱氢酶活性低的患者给予常规剂量5-FU治疗时存在引发严重毒性反应的风险[29]。
  此外,外周血单核细胞(英文简称PBMC)中双氢嘧啶脱氢酶指标与正常肝脏中双氢嘧啶脱氢酶活性呈正比例关系[30]。

由此可见,外周血单核细胞中双氢嘧啶脱氢酶指标准确反映人机体组织内双氢嘧啶脱氢酶活性,并且超过3%患者中外周血单核细胞中双氢嘧啶脱氢酶低于常人极限,选择5-氟尿嘧啶存在引发严重毒性反应的风险[31]。同时,除与5-氟尿嘧啶化疗毒性相关预报因子,双氢嘧啶脱氢酶指标能帮助检测人体内肿瘤对5-氟尿嘧啶的敏感性。一旦正常组织内双氢嘧啶脱氢酶含量不足,提前评估判定可接受较高剂量5-氟尿嘧啶[32]。
  4.结论
  通过本文的探究,认识到在社会经济稳健发展的大背景下,我国城市规模不断扩大,药物类型不断丰富,药物研究水平逐步成熟,社会对于药物研究提出全新的要求及标准。如何做好药物研究工作准确评估药物毒性及用药安全性,是研究人员在实际工作过程中所面临的主要问题。因此,综述药物代谢酶的概念,分析药物代谢酶遗传多态性,以合理用药为切入点,提出具体的研究进展具备显著价值作用。
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