腹腔热灌注化疗研究新进展

发表时间:2017/7/20   来源:《航空军医》2017年第9期   作者:玄毅
[导读] 近年来,腹腔热灌注化疗(intraperitoneal chemohyperthermia,IPCH)被逐渐应用于腹腔肿瘤的临床治疗,其对于防止肿瘤复发和转移有较好的临床效果。

(泰安市中心医院肝胆外科  山东泰安  271000)
  摘要:腹腔热灌注化疗是临床用于腹腔肿瘤的治疗方案之一,本文现将腹腔热灌注化疗的起源及发展、作用机制、临床应用及问题与展望综述如下。
  关键词:腹腔热灌注化疗;腹腔肿瘤;热疗
  近年来,腹腔热灌注化疗(intraperitoneal chemohyperthermia,IPCH)被逐渐应用于腹腔肿瘤的临床治疗,其对于防止肿瘤复发和转移有较好的临床效果。这种治疗方式是将腹腔灌注化疗与肿瘤热疗相结合的治疗手段。现将腹腔热灌注化疗研究新进展综述如下。
  1.IPCH起源及发展
  1980年,Spratt等[1]第一次应用腹腔温热灌注化疗治疗1例腹膜假粘液瘤患者,自此针对这一治疗方法的临床研究不断增多。1988年,Fujimoto等利用肿瘤细胞与正常细胞热敏性差异原理,正式提出了腹腔热灌注化疗(IPCH)这一概念。国内外学者为提高这一治疗方法临床应用的效果及安全性,积极探索腹腔热灌注化疗的技术方法,经过三十多年的临床研究和实践,其相关治疗设备也不断得以更新和改进。其主要经历了以下技术变迁:
  1.1灌注液加热后直接灌注法
  这一方法与患者开腹手术后将混合有化疗药物的温热灌注液直接灌入患者腹腔内,在患者腹腔内保留一定时间后吸出;腹腔穿刺留置灌注管或术中腹腔内留置灌注管将混合有化疗药的温热灌注液直接灌入患者腹腔,保留一段时间后放出或自然吸收。这种方法具有操作简便,所需设备少的优势,有一定的临床效果。但由于人体有较强的体温调节作用,灌注液热量易在短时间内散失,无法维持长时间的腹腔内高温,难以达到一定时间内腹腔内恒温的要求,存在温度不均匀的缺点。
  1.2腹腔灌注液内生场持续加热灌注法
  该方法即腹腔穿刺留置灌注管或术中腹腔内留置灌注管,将患者安置于内生场热疗机治疗床上,取仰卧位,确定腹腔区域后,将电极板分别放置于腹腔上、下、左、右四个象限部位,将冰袋置于电极板和皮肤之间。等到内生场升温后,将混合有化疗药物的温热生理盐水灌入患者腹腔,治疗完毕后将灌注液放出。这种方法可促进腹腔内温度的基本稳定,但无法精确测量腹腔内实际温度,腹腔内温度分布不均匀,皮肤热损失几率增加,治疗时间长,临床不利于推广。
  1.3恒温水浴箱或微波持续升温灌注法
  该方法首先行剖腹探查术,术后放置灌注管及引流管于患者腹腔的上、下、左、右四个象限部位,利用恒温水浴箱或微波持续加温使灌注液达到合适的治疗温度,借助动力泵将灌注液灌注到患者腹腔内,灌注液流到专用灌注袋内进行循环灌注或自然流出体外进行非循环灌注。这种技术操作简便,治疗费用低。其对灌注液加热方式进行了改良,通过持续升温的方式使灌注液的温度保持在恒定状态。但其受灌注速度影响大,灌注液容易在腹腔内陷部位积聚,临床效果不甚理想。
  1.4高精度持续循环热灌注治疗法
  该方法利用专业的高精度控温腹腔热灌注化疗设备进行治疗,其主要采用内外两条循环管路,外循环管路为密闭的循环系统,利用加热器补充内循环管路的热量散失:内循环管路为混合有化疗药物的灌注液在腹腔内和灌注袋间循环流动。两条循环管路通过热交换器进行热能传递,电脑智能化自动控制,临床应用更为科学和安全,是目前较为理想的技术方法[2]。
  2.IPCH在腹腔肿瘤治疗中的作用机制
  IPCH主要通过高温对肿瘤的直接杀伤效应、高温与化疗药物抗肿瘤的协同作用以及机械冲刷作用达到治疗腹腔肿瘤的作用,以上三者有机结合,起到相互促进的作用。首先,肿瘤细胞具有较高的热敏性,基于这一特性,利用适当温度的化学液体对腹腔进行灌注,可促使肿瘤细胞凋亡和(或)裂解,但对正常细胞损伤较小。大约43℃的超高温热疗临床较为常用,但部分研究结果显示39℃~41℃的亚高温热治疗在保证治疗效果的同时还能减轻机体的热损伤。Verhulst[3]研究发现采用亚高温热疗的治疗效果要优于超高温热疗,差异有统计学意义(P<0.05)。其次,IHPC形成的液体循环流动和生物膜过滤作用可对腹腔连续机械冲刷,从而有利于杀灭手术或肿瘤迁移引起的粘连物质、脱落的肿瘤细胞,避免腹壁及脏腔脏器受肿瘤细胞的黏附,充分发挥了腹腔内热疗和腹腔灌注化疗药物的协同作用。再次,合适的高温能增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感度,充分发挥化疗药物杀灭肿瘤细胞及阻碍肿瘤细胞生长和增殖的作用。腹腔内灌注化疗药物有利于保证腹腔内较高的药物浓度,大大增强了对肿瘤细胞的直接杀伤作用。当前,临床应用较为广泛的IPCH化疗药物为丝裂霉素(MMC)、顺铂(DDP)、5-氟尿嘧啶(5-FU)。临床对于化疗药物的实践与研究也逐渐增多,朱小鹏等[4]采用多西紫杉醇腹腔热灌注化疗治疗老年胃癌并恶性腹水。李光等[5]将D2术后行腹腔热灌注化疗的腹膜转移胃腺癌患者分为两组,分别采用洛铂+卡培他宾方案和奥沙利铂+卡培他宾方案,结果显示两组化疗用药方案两者疗效类似,但洛铂抗肿瘤谱广、水溶性好、不良反应发生率低,临床应用效果更为理想。杨晓岚等[6]采用替吉奥联合奥沙利铂的腹腔热灌注化疗方案与顺铂腹腔热灌注化疗方案做对比,结果显示前者近期疗效优于后者,但腹腹炎发生率高于后者。临床应积极探索和研究IPCH的化疗药物方案,以此作为提高其临床治疗效果的重要研究方向。
  3.IPCH在腹腔恶性肿瘤治疗中的临床应用
  3.1 IPCH在胃肠癌治疗中的应用
  IPCH是中、晚期胃肠癌治疗的有效方法之一,其对于防治胃肠癌术后复发与转移有显著效果。王威等[7]对22例晚期胃癌并恶性腹腔积液患者行体外循环恒温持续腹腔热灌注化疗,选择42~43℃的温度,采用氟尿嘧啶+顺铂的化疗药物灌注方案,结果显示所有患者均顺利完成治疗,其中19例患者完全缓解,3例患者部分缓解,治疗有效率和临床获益率均为100%,患者治疗期间发生的不良反应主要为消化道不良反应和骨髓抑制。提示采用体外循环恒温腹腔热灌注化疗治疗晚期胃癌并恶性腹腔积液临床疗效理想,患者可基本耐受不良反应。宋展[8]等对接受标准D2根治性胃癌切除术的局部进展期胃癌患者采用腹腔热灌注化疗,并与术中仅行常规腹腔冲洗者作对比,结果显示与常规腹腔冲洗组比较,腹腔热灌注组术后肠梗阻发生率低、3年复发率低、生存率高,差异均有统计学意义(P<0.05)。提示局部进展期胃癌患者行术中腹腔热灌注化疗可降低3年局部复发率,提高3年生存率。


郭建峰[9]采用早期循环式腹腔热灌注化疗治疗胃癌合并腹腔积液,其可降低患者的血清MMPs与CEA水平,使肿瘤细胞侵袭转移能力削弱,从而提高了临床疗效,降低了肿瘤复发率,大大改善了患者的预后。王兴国等[10]对45例胃癌腹膜转移患者采用肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗的治疗方案,结果显示,其提高了细胞减灭程度,降低了术后并发症发生率,化疗不良反应小,患者1年生存率提高,生活质量评分、躯体功能及总体状况大大改善,提示这种治疗方式有较大的临床应用优势。钟育波等[11]亦证实腹腔镜下结直肠癌根治术中联合腹腔热灌注化疗治疗进展期结直肠癌患者腹腔局部复发率和远处转移率大大降低,对局部复发及远处转移疗效较好。
  3.2 IPCH在肝胆胰恶性肿瘤治疗中的应用
  IPCH对于肝胆胰恶性肿瘤也有良好的治疗效果。关铁[12]等对42例晚期原发性肝癌患者进行以顺铂联合氟尿嘧啶为主的内生场腹腔热灌注化疗,另39例原发性肝癌给予一般支持治疗,前者治疗总有效率、腹水控制率均高于对照组,中位生存期长于对照组,累计生存率高于对照组。牟洪超等[13]选取23例原发性肝癌患者、9例肝门部胆管癌患者和8例胰腺癌患者为研究对象,其中根治术后31例和9例晚期恶性腹水患者行持续循环腹腔热灌注化疗,大大降低了患者的复发率,晚期患者恶性腹水控制好。林洁[14]采用腹腔热灌注化疗治疗晚期肝癌患者,使用阿霉素(ADM)+丝裂霉素(MMC)+5氟脲嘧啶(5-FU)+顺铂(CDDP)化疗药液方案;治疗2周后,患者ALT、AST水平升高,肿瘤标记CA199、AFP和CEA水平降低。张云等[15]对收治的80例原发性肝癌腹膜转移患者分为对照组和观察组,对照组行肿瘤细胞减灭术+常规腹腔注射化疗,观察组行行肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗,治疗后,两组患者细胞减灭程度分级、手术时间、住院时间及不良反应发生率等比较差异均无统计学意义(P>0.05)。但观察组患者的中位生存时间(40.1个月)明显长于对照组(28.3个月),提示原发性肝癌腹膜患者采用转移肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗方案可提高患者的生存周期。
  3.3 IPCH在其他腹、盆腔肿瘤治疗中的应用
  IPCH对于治疗其他腹、盆腔肿瘤如卵巢癌、腹膜假性黏液瘤、腹膜肉瘤等也有良好的临床疗效。杨元娟[16]将84例晚期子宫内膜癌的患者分为观察组和对照组。观察组采用IHCP+CDS方案化疗,对照组采用常规灌注+肿瘤细胞减灭术方案化疗。观察组手术时间短于对照组,术中腹水量少于对照组,治疗总有效率和24个月生存率高于对照组,复发率低于对照组,提示IHCP+CDS能提高患者的生存率。罗清钦等[17]研究结果显示围术期化疗联合顺铂腹腔热灌注治疗卵巢癌近远期疗效显著,其预后与FIGO分期、淋巴结转移与术后残余肿瘤直径等临床病理因素紧密相关。郝颂文[18]采用腹腔热灌注化疗技术治疗阑尾源性腹膜假黏液瘤,与常规手术治疗组对比研究,结果显示腹腔热灌注化疗技术治疗组5年生存率85.71%(18/21)显著高于常规手术治疗组5年生存率23.81%(5/21)。提示腹腔热灌注治疗阑尾源性腹膜假黏液瘤,可显著延长患者的生存时间。
  4.问题与展望
  IPCH对腹腔恶性肿瘤的复发与转移具有较好的疗效及优势,但亦有不良反应,其不良反应主要包括骨髓抑制、吻合口瘘、肠穿孔、急性肾衰竭、粘连性肠梗阻、化学性腹膜炎等。刘义冰等[19]对109例腹盆腔恶性肿瘤患者术后1个月行CHPPC治疗,灌注过程中不会影响患者的体温、心率、血压、血氧饱和度及呼吸频率等,25例出现腹痛,其中3例出现类似急腹症表现,26例出现消化道反应,20例出现骨髓抑制,22例穿刺处疼痛,给予对症治疗后缓解。许志恒[20]采用循环腹腔热灌注化疗治疗晚期胃癌合并腹腔积液,治疗期间出现的不良反应有脱发、白细胞减少、转氨酶上升、肾功能损伤、恶心呕吐。
  总之,IPCH将肿瘤热学治疗、腹腔化疗、液体流体动力学的优势有机结合,对于恶性肿瘤的治疗具有重要的临床意义。但临床应用还存在一定的问题,如设备安全系数低、控温精度差、缺乏统一的临床技术方法、操作规范及术后评估指标等,因此,临床应加强相关研究,精准校正设备的各项参数,确定统一的操作规范,制定科学的术后评估指标等,以循证医学为依据不断探索和优化IPCH实施方案,降低不良反应发生率,将腹腔热灌注化疗推入一个成熟的新高度。
  参考文献
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