c-Jun氨基末端蛋白激酶(JNK)与临床

发表时间:2016/6/1   来源:《河南中医》2015年8月供稿   作者:陆忠星1(综述) 肖志辉2(指导)
[导读] 太仓市第一人民医院 苏州大学附属儿童医院 编码JNK的基因有jnk1、jnk2、jnk3,相应的编码产物JNK1/JNK2在各种组织中广泛表达。
陆忠星1(综述)  肖志辉2(指导)
  (1.太仓市第一人民医院)
  (2.苏州大学附属儿童医院  江苏  苏州  215003)
  【摘  要】c-Jun氨基末端蛋白激酶(c-Jun N-terminal protein kainse,JNK)家族是丝裂原活化蛋白激酶(motigen-activated protein kinases, MAPKS)超家族成员之一,分子量为46和54KD的应激蛋白激酶。JNK可被多种因素如细胞因子、生长因子、应激等通过三级磷酸化级联反应而激活,激活的JNK信号通路在临床上对细胞分化、细胞凋亡、炎症反应、应激反应、缺血再灌注损伤、纤维化、肿瘤、毒性反应、高氧损伤等生理病理过程起着至关重要的调节作用。
  【关键词】JNK;MAPK;应激蛋白激酶;JNK信号通路
  【中图分类号】R977.4    【文献标识码】B    【文章编号】1003-5028(2015)8-0574-03
  【Abstract】c-Jun N-terminal protein kainse(JNK) is one of motigen-activated protein kinases(MAPKS),which is an activated protein kinase which has 46 and 54KD Molecular weight. JNK can be activated by various factors such as cytokine , growth factor , stress etc. through three-level phosphorylation’s caspase cascade. Activated-JNK’s signal path takes the crucial adjective accommodation in the clinical physiology’s and pathology’s courses about cell differentiation ,apoptosis, inflammatory response, ischemia reperfusion injury ,fibrosis, tumour , toxic reaction ,hyperoxic injury and so on.
  【keywords】JNK   MAPK  activated protein kinase   JNK’s signal path
  1  JNK的一般概述
  c-Jun氨基末端蛋白激酶(c-Jun N-terminal protein kainse,JNK)家族是JM Kyriakis 等人于1990年发现的分子量为46和54KD的应激蛋白激酶[1],是丝裂原活化蛋白激酶(motigen-activated protein kinase, MAPK)超家族成员之一,进化上保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。编码JNK的基因有jnk1、jnk2、jnk3,相应的编码产物JNK1/JNK2在各种组织中广泛表达,JNK3仅于脑、心、睾丸等组织中表达[2,3]。JNK可被多种因素如细胞因子、生长因子、应激(如热休克、氧化损伤、电离辐射、渗透压等)等激活,激活的JNK信号通路在细胞分化、细胞凋亡、炎症反应、应激反应以及多种人类疾病发生与发展过程中起着至关重要的调节作用。
  2  JNK的结构和活化作用机制
  JNK是一类分子量为46和55KD的丝裂原活化蛋白激酶,其结构为保守的三维折叠结构,由11类亚单位构成,N末端突出部分(主要是反向B折叠结构)起定位和结合ATP的作用,C末端突出部分(主要是a螺旋结构)起到辨认底物和锚定Mg2+-ATP上磷酸基团的作用。编码JNK的基因jnk1/jnk2/jnk3通过选择性剪切方式产生10种不同的JNK亚型,这10不同JNK亚型在亚单位8均含有“Thr-Pro-Tyr(TPY)”这一特征性模块结构[4],JNK的活化是通过这一特征性模块结构中“Thr”和“Tyr”的双磷酸化而实现[5]。
  JNK的活化是通过三级磷酸化级联反应而实现的。首先,在应激(如氧化损伤、电离辐射、热休克、渗透压等)、细胞因子(如TNFa、CD28、IL1等)、生物因子(如DNA、EGF等)及某些G蛋白偶联受体激活[6,7]作用下引起三级激酶MKKK(主要是MEKK1)的磷酸化激活;其次,三级激酶MKKK被磷酸化激活后,进一步通过磷酸化激活二级激酶MKK;最后,MKK通过双磷酸化JNK T环上的苏氨酸和络氨酸(Thr-Pro-Tyr)而磷酸化激活JNK[8,9]。
  活化的JNK通过磷酸化激活其下游50多种底物,包括转录因子(c-Jun、c-fos、JunB、JunD、ATF2、JDP2、EIK-1、Net、HSF1、c-Myc等)、核激素受体(GR、AR、RARa、RXRa、PPARr)、异类核糖核蛋白K、与蛋白降解有关的如E3连接酶Itch、与信号传导有关的如多种构架蛋白和蛋白激酶以及细胞凋亡有关的如p53[10,11]、Bax、TNF、Fasl[12]、Bcl 2家族。这50多种底物激活后,由不同 的信号通路参与机体细胞、组织、器官的生理病理过程,引起细胞、组织分化、细胞凋亡、炎症反应、坏死及疾病的发生发展。
  3  JNK的主要生理功能:
  目前对JNK的研究表明,其主要生理功能有以下几个方面:
  3.1细胞凋亡机制的调节:
  细胞凋亡是一种最重要的细胞程序性死亡。在生理状态下,凋亡是维持机体部分系统内环境稳定的重要机制,在胚胎形成、变形、器官退化过程中,对限制细胞的增生发挥了关键性的作用[13]近四十年的研究[14]发现,细胞凋亡与机体内的肿瘤发生、免疫状态、神经性疾病、肝炎、心血管疾病、氧化肺损伤以及败血症等多种疾病及病理状态关系密切。细胞凋亡是一个相对缓慢、消耗能量、基因导向的过程。在对凋亡机制的研究中,发现了外源性和内源性两条细胞凋亡的信号通路。
  一般认为,外源性的信号刺激诱导死亡受体信号通路(Death一receptor,DR)介导的细胞凋亡。在这一过程中,肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)超家族成员(如FAS,TNF,TRAIL等)与细胞膜表面的DR结合[15,16],形成以Caspase一8为中心的多蛋白死亡诱导信号复合物[17],进而激活下游的凋亡执行因子Caspase一3,诱导细胞凋亡的发生。而内源性的信号刺激(如活性氧族、辐射、DNA损伤等)则诱导线粒体信号通路介导的细胞凋亡。这条信号通路主要受Caspase一9调控,这些内源性刺激通过调节Bcl一2蛋白家族中促凋亡和抗凋亡蛋白的表达比例,改变线粒体的膜电位,使线粒体内膜上的细胞色素C释放入细胞质[18,19]然后激活Caspase一9起始的细胞凋亡通路,包括进一步激活下游的CAaspase一3,一6和一7。引起细胞凋亡的因素很多,而Ohsawa等人的研究[20]表明,活性氧簇(reactive oxygen species,ROS。包括单态氧、氢氧自由基、超氧阴离子、一氧化氮和过氧化氢等)在细胞凋亡过程中发挥着关键性的作用。由细胞内线粒体或其他途径产生的ROS,可以氧化一系列细胞内成分,包括脂类、蛋白质和DNA,进而损伤细胞的结构和功能。P53是一种多功能转录因子,被称为是“基因组的监护人”,在多种细胞凋亡模式中发挥关键性作用。对由辐射、化学物质、氧化应激和其他因素引起的DNA损伤,p53能够启动细胞凋亡程序,调控多种促凋亡蛋白的转录水平,如PUMA、NOXA和Bax等。
  JNK是MAPK家族中的重要一员,能对多种外源性细胞刺激作出应答,通过激活ROS的机制,诱导凋亡机制的启动,从而导致细胞分化和凋亡的进程[21]。而作为p53的上游信号分子,可诱导p53的磷酸化[10,11],从而激活p53的促凋亡作用。例如李洪涛[22]等研究表明过氧化氢可以促进体外培养髓核细胞P-p38MAPK和P-JNK的表达,而分别应用其阻断剂SB203580及SP600125预处理后,过氧化氢对大鼠髓核细胞的氧化应激作用受到抑制,提示p38MAPK和JNK信号转导通路参与了氧化应激诱导髓核细胞凋亡的过程。
  3.2JNK与缺血再灌注损伤
  缺血再灌注损伤可见于多个器官如心、脑、肾、肝、肺、肠等的病理过程,可由多种因素引起,其发生的机制有:巨噬细胞和淋巴细胞的激活[23,24],中性粒细胞的浸润[25],炎性细胞因子的释放,细胞内的钙超载,活性氧自由基的大量生成和破坏[26],微循环障碍,内源性的保护物质生成减少[27]。已经有大量研究表明丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路(MAPK)与缺血再灌注损伤的发生和发展密切相关[28]。它介导细胞信号的传递,相关基因的激活,炎性症介质的释放组织细胞的凋亡的多个过程。真核生物细胞中MAPK信号转导通路,即ERK通路、JNK通路、P38通路和ERK5通路。
  目前研究已经发现JNK细胞信号转导通路和心,肾脏,脑,肝等组织缺血再灌注损伤有密切联系[29,30,31]。在缺血再灌注损伤中,JNK信号通路被激活,进一步促进c一Jun、c一Fos、EIK一1等转录因子表达[12,32],进而调节下游凋亡相关蛋白p53、Bax、Fasl、TNF的表达,对细胞的激活,增殖,凋亡起到了调节作用。目前学者们一致认为JNK一MAPK通路是参与细胞凋亡及炎症反应调控的重要信号系统。
  3.3JNK与纤维化
  纤维化见于肺、肾、心、肝等器官的慢性疾病过程。目前研究表明,有很大比例的 a-SMA 阳性的肌成纤维细胞是通过肾小管上皮细胞-肌成纤维细胞转化(Epithelial-MyofibriblastTransition,EMT)而来[33],多种细胞因子能够诱导 EMT 的发生,如 TGF-β1(34)、EGF、CTGF[35]、FGF-2、IL-1、AGEs[36]等,其中 TGF-β1 被视为最关键的因子,它能够诱导 EMT 的发生及参与 EMT 的各个阶段。敖绪军等发现通过激活或抑制JNK信号通路可调节TGF-β1诱导 EMT 的发生及参与 EMT 的各个阶段。TGF-β1 的促纤维化效应主要通过激活 Smad 信号通路来实现,c-Jun 是原癌基因 c-Jun 的产物,由 JNK/SAPK 通路激活,c-Jun 能够与 Smad2、3结合,调节它们的转录活性。Dennler等发现 c-Jun 过度表达可以抑制 Smad3 的转录活性。Pessah[37]等人发现 c-Jun 能够直接与 TGIF、Ski 相互作用,增强 TGIF、Ski 与Smad2 结合,从而干扰 Smad2 的转录效应。说明 c-Jun 是 TGF-β 信号通路的一个重要调节因素,它可以通过与 Smad2、3 的相互作用抑制 TGF-β 的效应,因此 c-Jun 表达的高低将影响 TGF-β 的最终生物效应。
  3.4JNK与肿瘤
  近年来,许多证据表明JNK在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。Soichi 在对具有淋巴道转移能力的胰腺癌细胞株的研究结果表明[38],抑制 JNK 的表达可以抑制血管内皮生长因子 C(VEGF-C)的表达,从而抑制淋巴血管生成和淋巴道转移,而 VEGF-C 被认为是参与淋巴血管生成与淋巴道转移的重要因子。在Ras诱导的转化实验中,Ras介导c一Jun的磷酸化是由JNK完成的。JNK磷酸化c-Jun位点的突变可抑制Ras引起的成瘤。另外,在许多肿瘤细胞系中有JNK的组成型活化,并且一些癌基因的转化功能呈JNK依赖性。郭连英等用榄香烯处理肝癌细胞,并用透视电镜观察,发现肝癌细胞的细胞周期阻滞在G1期以及S期与G2期交接处,从而得出榄香烯可能通过激活JNK,阻止细胞进入有丝分裂期[39]对于小鼠肝细胞癌的模型的研究证实,是由于JNK的下游作用底物c-Jun通过抑制p53通路而导致肝癌的发生[40,41]。也有研究发现,小鼠的肝癌的发生与肝细胞中p38α的缺乏有关,而这种缺乏是由JNK/c-Jun信号通路被激活所致[41,42]。而Lee 等[43]对肝癌细胞株的研究表明,类黄酮可通过激活 JNK 诱导肝癌细胞的凋亡而具有防治肝细胞癌的潜能。MMP9的表达和人神经胶质瘤细胞系8NB19的侵袭性受JNK和依赖ERK的信号模式调节,干预其中任何一条信号通路都能够降低肿瘤细胞的侵袭性。野生型小鼠经TPA诱导产生的乳头瘤平均数比Jnk2-/-小鼠多,生长速度更快且更容易形成血管。在野生型小鼠中TPA可诱导ERK的磷酸化和AP一1的DNA结合活性,但在Jnk2-/-小鼠中却受到了抑制,提示JNK信号转导通路在肿瘤的侵袭演进中的重要作用[44]。肖浩文等通过研究发现维生素E琥珀酸酯(VES)对人B细胞白血病细胞株(Raji)的作用得出VES通过增加Raji细胞JNK磷酸化反应,并持续激JNK,从而引起Raji细胞的凋亡[45]。通过Jnk3-/-小鼠研究证实,JNK3信号途径介导中枢神经组织的凋亡。JNK3的缺失在人脑肿瘤的发生和发展中扮演重要角色。在肿瘤的发展过程中,可能JNK依赖性的凋亡受到抑制,这提示JNK信号途径成份是潜在的抑癌基因。、基因功能复杂,可能不是抑癌基因,所以抑制JNK活性的蛋白如Evi一1可能是癌基因。相反的,促进JNK活化的MKK4和MKK7基因是肿瘤的抑制基因,这些基因不表现功能多样性。事实上,MKK4基因已被认为一个侯选的抑癌基因和转移抑制基因。肿瘤细胞可能是:1)通过激活抗凋途径,相对于凋亡途径而言占主导作用(如PTEN突变可激活Akt一PKB信号途径);2)凋亡途径的各靶信号分子发生改变(如突变、不同水平的表达、或者翻译后修饰)而抑制了JNK依赖的凋亡作用;3)在肿瘤细胞内(如p53或Rb的缺失)JNK的活化可能作为一种抗凋亡或生长信号。最近用的反义寡核昔酸实验支持了上述假说,即JNK信号途径在肿瘤细胞和正常细胞中的作用是不同的。综上所述,JNK信号途径的抑制不仅是肿瘤治疗的重要方向,而且其与癌基因的相互作用是决定信号通路何去何从的关键。
  3.5 JNK与炎症反应
  激活的c-Jun参与多种细胞因子(INF一γ,IL-2,TNF-α,IL-6,IL-8)[46,47]、生长因子及粘附分子的调控,参与免疫细胞分化和细胞凋亡,从而调节细胞的基因转录和细胞生长,参与炎症反应、免疫激活、细胞凋亡等生理病理过程。已有研究证实IBD患者病变肠粘膜中JNK活性增加[48,49]应用p38MAPK和JNK抑制剂CNI一1493可改善中、重度CD患者的临床症状,降低疾病活动指数[50],说明JNK通路可能在IBD中起着重要作用。SP600125是JNK通路选择性抑制剂, 国外研究将SP600125用于干预多种动物炎症性疾病模型能抑制多种炎症介质产生,减轻炎症反应,说明通过SP600125抑制JNK蛋白活性,由此阻断JNK依赖的基因转录及细胞凋亡,从而达到细胞保护的作用。例如JNK 高度活化于类风湿关节炎的滑膜细胞及滑膜上,并介导参与类风湿关节炎发病的胶原蛋白酶、金属蛋白酶的表达[51];另外,JNK 在动脉粥样硬化[52]、支气管哮喘[53]的发病中也起到重要作用。使用 JNK 选择性抑制剂SP600125,可以缓解小鼠类风湿关节炎模型的关节损害[51];在变应原诱导的小鼠慢性气管炎症模型中,SP600125 能够显著减低淋巴细胞的数量,抑制炎症反应[53]。                                                                 3.6  JNK与毒性反应
  毒性物质进入机体可能引起过敏、炎症、致畸、致癌、甚至死亡。而JNK信号通过路在其过程中是否起作用?人们在研究无机砷及其在人体内甲基化代谢产物的致癌作用时发现:砷对ERKs、p38和JNK的不同程度激活可产生对于致癌性来说不同甚至相反的效应,其取决于砷作用的时间、剂量、砷的氧化形式和靶细胞类型。
  砷激活ERKs的能诱导细胞增殖和转化而产生致癌作用,而砷激活的JNK和p38能引起细胞生长阻滞和凋亡,从而抑制致癌作用[54]。
  3.7 JNK与高氧损伤
  高氧肺损伤是弥散性肺泡炎和损伤后修复重建的复杂病理生理过程,高氧肺损伤中细胞死亡的方式包括坏死和凋亡。近年来研究表明,细胞凋亡是高氧肺损伤的一个重要组织学特点 。高氧诱导的细胞凋亡与肺损伤的程度成正相关。肺泡和细支气管上皮细胞的凋亡可能是导致肺纤维化的一种机制。高氧暴露使肺细胞凋亡增加,导致肺生长和修复功能受损,从而最终导致呼吸功能的丧失和 BPD 的发生。而高氧可能通过何种信号通路引起细胞凋亡?
  氧疗是临床上用于提高血氧饱和度、改善组织缺氧状态的一种辅助治疗手段,然而长时间持续吸入高浓度氧,可致活性氧(reactive oxygen species,ROS)大量产生,进而致高氧肺损伤。近年发现在许多细胞体系中,活性氧自由基( reactive oxygen species, ROS)能激活MAPK通路而调控细胞的增殖、分化、生存及凋亡[ 55,56] ,但是在不同的细胞,不同的刺激模型,氧化应激激活MAPK的报道不尽相同.Han等[ 57 ]从高氧暴露的大鼠肺组织悬液收集培养肺泡Ⅱ型上皮细胞,发现ERK被激活而p38, JNK活性却无明显改变. 而用于生成胞内超氧阴离子的吩嗪硫酸甲酯能激活仓鼠肺成纤维细胞(V79) JNK以及p38,却对ERK1 /2 无活化作用[58  ] .谭利勇等[59]研究发现,在高氧暴露3 d时,即可检测到有明显的JNK活性增加;在发生急性肺水肿最显著的高氧暴露7 d组, ERK及JNK的活性表达最强,而p38最强表达则在有纤维化表现的高氧暴露14 d组. Car2valho等[ 60 ]给予原代肺泡Ⅱ型上皮细胞H2O2 刺激,ERK, JNK, p38亚族均被激活,也发现它们激活的时间显著不一致,说明ROS激活MAPK三亚族活性变化在时间上并不具有同步性,至于高氧刺激通过何种机制导致MAPK信号亚族激活的不同步性,尚需更深入的研究。
  综上所述,JNK是一类分子量为46和55KD的丝裂原活化蛋白激酶,编码JNK的基因有jnk1、jnk2、jnk3,相应的编码产物JNK1/JNK2在各种组织中广泛表达,JNK3仅于脑、心、睾丸等组织中表达。JNK可被多种因素激活,激活的JNK信号通路在不同的生理病理过程因不同的激活因素的激活所起的调节作用不同,而产生不同的生理病理过程。


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