细胞衰老与相关基因的关系

发表时间:2012-7-25   来源:《中外健康文摘》2012年第14期供稿   作者:胡玉萍 吴建平
[导读] DAF在结肠癌、直肠癌患者粪便中含量显著高于肠道腺瘤和胃肠疾病。

胡玉萍  吴建平 (保山中医药高等专科学校  云南保山  678000)
【中图分类号】R394.2【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2012)14-0035-03
【摘要】 衰老是细胞的重要生命现象之一,主要受遗传与环境两个反面的影响,对细胞衰老相关基因的研究,可了解细胞衰老的分子机制,可揭示细胞衰老相关基因间相互作用及在衰老过程中的调节、损伤、应激、修复等内在联系,为老年病,细胞癌变、器官移植等提供了新的研究途径。
【关键词】细胞损伤  促衰老因子  自由基
        近年来,国内外对细胞衰老相关基因的研究非常活跃。研究多以线虫、酵母、果蝇、小鼠为模型。目前已发现有数十种促衰老因子(DAF)与之有关,改变某些基因的活性可使寿命延长或促进衰老发生,本文综述了衰老相关基因的分布、定位、分子生物学表达调控及临床应用。
        1969年Haffman报道了一种存在于人类红细胞基质提取物夜相中的物质,它能控制抗体包被的绵羊红细胞的补体介导的溶血;Nichoson-weller[1]等通过丁醇提取,采用连续色谱法,从豚鼠和人类红细胞基质中纯化一种固有的膜糖蛋白,在纯化过程中监测到它能加速C3转化酶的衰老,从而命名为DAF。
        1、DAF的分布与定位
        DAF广泛分布于外周血细胞[2],包括红细胞、粒细胞、TB淋巴细胞、单核细胞、骨髓单核细胞和红细胞系统的祖细胞上。在动物模型证实可存在于心脏的脉管系统,肾脏、肝脏的各种器官中,表达在正常人的结肠、直肠粘膜及膀胱、子宫、胸膜等上皮细胞的表面,但自然杀伤细胞(NK)上没有DAF,不同细胞中DA F个数也不相同。衰老基因可分布于多条染色体,如Newbold[3]将3号染色体上的衰老基因定位于3p2111~21113,可抑制端粒酶活性,Uejima[4]等将2号染色体上的衰老基因定位于2q37,不影响端粒酶活性,这也表明衰老存在多种调控途径。
        2、细胞衰老的机理
        细胞衰老的研究有多种学说,20世纪60年代中期英国学者Harman首先提出的自由基学说是具有代表性的衰老学说之一。目前影响力较大的是氧化-损伤学说[5],即代谢产生的氧化产物导致分子损伤,由于氧化产物不断积累,最终细胞衰老和死亡,自由基的种类繁多,其中以活性氧簇自由基(ROS)最为重要。自由基在机体内有很强的氧化能力,且易产生连锁反应,与细胞膜中的不饱和脂肪酸结合,形成脂质自由基,使生物膜类脂结构破坏,被DAF上调的基因编码使机体免受损伤或修复受损的酶[6],DAF也调节与抗微生物反应有关的基因,蛋白消化酶基因、代谢基因和许多未知功能的基因,所以有许多生化机制也参与衰老过程。自由基还可直接或间接氧化蛋白质,可以使蛋白质生物合成的量下降,而蛋白质合成减少是老年性记忆力减退、智力障碍以及肌肉萎缩等表现的重要原因之一。
        随年龄的增长,人体内自由基水平呈增长趋势,同时自由基清除机制却呈退化趋势,结果造成体内自由基大量积聚。尤其是自由基可与DNA、RNA反应,引起主键断裂、碱基降解、氢键破坏、发生基因突变、细胞老化,引发了机体多种生理功能的障碍,促进了多种老年疾病(如动脉粥样硬化、心脑血管疾病、脑神经细胞变性、糖尿病以及肿瘤等)的发生、发展,导致机体衰老疾病的发生。                      
        聚腺苷二磷酸核糖基聚合酶(PARP)是DNA损失所致细胞早期应激反应分子,当细胞DNA受损,它可识别、结合损伤DNA[2],这是通过N端锌指进行,激活C端聚ADP糖基化活性,蛋白质糖基化后感受与传递DNA受损的信息,在细胞修复与凋亡中显示重要调控作用,细胞凋亡时调控自然衰老的细胞进入衰老[2]。童坦君等发现人类细胞衰老过程中,9号染色体短臂的p16基因与染色体端区的长度是细胞衰老遗传控制程序中的重要环节,可影响细胞寿命和端粒长度,抑制p16的表达,细胞寿命延长,端粒长度缩短减慢;增加p16表达,细胞寿命缩短,端粒长度缩短加快。将P16cDNA重组载体导入人正常成纤维细胞,可引起生长减慢,非醇糖基化加剧,衰老相关β半乳糖苷酶活性显现,端粒缩短等衰老现象。导入反义重组体,可使细胞延年益寿,延缓衰老。
        现在有一种比较认可的看法是:P53通路介导的是端粒功能异常、DNA损伤引起的衰老过程;P16/PRb通路并不影响端粒酶,介导的是致癌基因的表达、染色质断裂、多种因素引起的衰老过程[7]。任意一条通路的异常均可致细胞的癌变。但值得注意是肿瘤细胞与长寿人群细胞中都具有较高的PAPR及端粒酶,从而逃避细胞衰老调控机制,因此在抗衰老药物与抗肿瘤研究中,抗衰老的同时诱导细胞衰老是肿瘤治疗的一个途径。



        3、细胞衰老与临床
        衰老机理在低等动物的研究中取得丰硕的成果,与衰老相关的基因克隆和功能研究已获得有力证据,如线虫的age基因家族、酵母DNA损伤修复系统和细胞周期调控,过氧化酶系与物种衰老,寿命有密切关系[7]。
        DAF在结肠癌、直肠癌患者粪便中含量显著高于肠道腺瘤和胃肠疾病。一旦结肠癌、直肠癌被切除后,患者粪便中DAF含量明显减少。结肠癌、直肠癌患者病灶<2cm、病人粪便潜血阴性时,患者DAF在粪便中的含量明显增加,因此,DAF定性、定量分析,对结肠癌、直肠癌有早期诊断价值,可以与其它腺癌鉴别。
        在器官移植方面,有报道以转基因猪为研究对象,将人血中DAF从肺灌注入转基因猪猪肺,由于DAF是补体活化调节蛋白之一,表达人补体调节蛋白[7],如CD55即补体衰败加速因子,可防止细胞裂解,延长移植植物存活时间,但器官移植受体更易遭受病原微生物的感染。
        CPK和LDH1是心肌损伤评价的主要指标,在动物实验中做了人血灌注入转基因猪猪肺模型,以心搏指数、冠脉流量的动静氧消耗量,辅以CPK和LDH1,取心肌组织做了组织学超微结构的研究,在转基因猪模型中人类DAF成功抑制了补体介导的内皮细胞活化,同时心肌受损最少,电镜下仅见单个坏死线粒体空泡形成伴脊髓破裂,这样避免了来自类或其它动物(狒狒)补体的损伤[8]。
        此外,研究资料表明:中药刺五加能增加机体的非特异性抵抗力,减轻物理、化学和生物的各种有害刺激因素(例寒冷、灼热、失重、过度运动创伤、强迫不动、离心等)对机体的伤害。动物实验表明:刺五加提取物有较强的抗冻死作用,使大鼠因低温冷冻引起的死亡率明显降低,较大幅度提高大鼠对低压缺氧的应激能力,并明显抑制大鼠血清蛋白性关节炎的形成,从而调节由于物理、化学、或生物有害刺激因素所引起的红细胞、白细胞增加或减少,刺五加可使其恢复正常。临床资料证明,刺五加提取物能降低人体由冷冻和血液中血红蛋白的含量下降而引起的发病率;能增加毛细胞血管在低氧、低气压下的防御能力;能增强机体的抗放射能力(如长期照总剂量1600-1700γ时)可使血象改善,若与抗生素合用,被照射60d,总量3000r的大白鼠的寿命可较对照组延长三倍,可使被放射物质侵害的红细胞膜受到保护,刺五加作为放射损害的预防药和治疗药是公认的[9] 。 
        4、结束语
        抗衰老的研究从古至今从未间断过,当今已从分子水平揭示这一生命现象,人体衰老过程是人体内环境与外环境各因素间在生命活动的过程中不断相互作用、相互影响的综合性结果,其诱因及作用机理也是多重性的。到目前为止,有关衰老的机理的理论提出了很多,有一定的实验基础,但仅从一个角度来衰老探究这一生命现象,使其存在局限性,还没有哪个理论可以较为全面地解释衰老的全过程。所以,衰老是多因素、多机理的结局。要求我们整体看待和分析之,切忌企图以某一个角度、某一实验结果来解释大范围的衰老现象, 故抗衰老研究为人类医学提供广阔的研究空间。

参 考 文 献
[1] Simmons DL, Tan S, Tenen DG, Nichoson-Weller A, Seed B. Monocyte antigen CD14 is a phospholipid anchored membrane protein. Blood 1989;73:284-299.
[2] 罗瑛,杨杉,袁建刚,等.DNA损伤监测及修复相关酶与细胞衰老[J].生物化学与生物物理学进展,2001,28(1):37-39.
[3] Newbold R F. Genetic control of telomerase and replicative senescence in human and rodent cells. Ciba Found Symp, 1997,211 : 177~197.
[4] Uejima H, Shinohara T, Nakayama Y, et al. Mapping a novel cellular senescence gene to human chromosome 2q37 by irradiation microcell-mediated chromosome transfer. Mol Carcinog , 1998 , 22(1) : 34~45.
[5] 陈瑾歆.自由基与衰老关系的研究进展[J].川北医学院学报,2004,19:208.
[6] 迈万好.核因子Y在细胞衰老中的作用[J].生命的化学,2001,21(1)66-67.
[7] 童坦君, 张宗玉. “衰老基因”和“长寿基因”研究进展[J]. 中华老年医学杂志, 1997 , 16 (1) : 58~60.
[8] 陈秋,钱凯光.异种器官移植,前景如何?[J]. 生物化学与生物物理学进展,2004,35(1):56.
[9] 杨吉成.刺五加提取物几项药理作用研究[J].中医药信息,1996,11,34-36.

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