李雪 朱明艳
（云南师范大学，昆明，650500）（云南师大附中，昆明，650500）
摘 要 本文通过介绍高尿酸血症和癫痫两种与物质跨膜运输有关的疾病，揭示了膜上转运蛋 白结构、功能等的异常与人体疾病息息相关，为人教社2019版生物学必修1《物质的输入与输出》一章的内容作了一定的拓展，旨在为教师们提供教学参考。
关键词 物质跨膜运输；转运蛋白；疾病
2019年人教版生物学必修1中提出：请你通过搜集资料，了解与物质跨膜运输有关的疾病的研究进展。物质跨膜运输的方式包括了自由扩散、协助扩散和主动运输，其中协助扩散和主动运输均用到了转运蛋白，因此转运蛋白的正常运转关系着人体细胞内外物质的分布，转运功能异常常常会导致疾病。
1 转运蛋白
物质通过细胞质膜的转运途径中，除了脂溶性分子和一些小的不带电荷的分子能以自由扩散的方式通过脂双层外，绝大多数的极性分子、离子和细胞代谢产物的跨膜转运都需要膜上的转运蛋白参与。转运蛋白在新教材中出现，并将转运蛋白分为了载体蛋白和通道蛋白，但在2004年人教版生物必修1中则统称为载体蛋白。相比之下，新教材的阐述更符合大学教材中的阐述、更加科学，也从另一个角度区分了协助扩散和主动运输，使得二者的区别更加清晰。
2 转运蛋白与疾病
转运蛋白在物质跨膜运输中起到了重要的作用，一些转运蛋白结构、功能的异常会影响某些离子和物质的跨膜转运，从而使细胞发生异常，产生某些疾病。如在新教材中提出的囊性纤维化（cystic?fibrosis）。
2.1 高尿酸血症与载体蛋白 载体蛋白它既可以介导被动运输，又可以介导逆浓度梯度或者电化学梯度的的主动运输。载体蛋白具有与底物（溶质）结合的特异性位点，所以每种载体蛋白通常只能特异性的转运一种类型分子。
2.1.1 临床症状 高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)是指体内嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少导致血清尿酸水平升高的疾病。近年来，由于生活水平的提高，大量高蛋白、高嘌呤食品成为人们获取能量的来源，导致HUA的患病率呈逐年上升趋势，且呈年轻化趋势[1]。
HUA的患者典型表现是早期无症状，部分患者可能终身无症状。但随着患者年龄的升高，其血清中尿酸逐渐积累，暴露于高尿酸的持续时间延长，出现临床症状的风险将会增加，最终进展为痛风。多项研究表明，HUA是痛风石、肾结石和尿酸性肾病最重要的生化基础，并且HUA还与多种心血管疾病密切相关[1]。
2.1.2 发病机制 尿酸是嘌呤代谢的终产物,血尿酸水平是基于嘌呤的吸收、嘌呤的代谢以及尿酸的排泄三者之间的平衡,嘌呤摄入增多、嘌呤代谢紊乱、尿酸排泄减少或三者共同作用均可导致HUA的发生。浓度型核苷转运体（concentrative nucleoside transporter，CNTs）主要分布在肠上皮细胞顶膜，是一种主动转运蛋白，CNT2是肠道吸收转运嘌呤核苷的主要转运体。已有研究表明，过量的嘌呤摄入会诱发小鼠、鹌鹑产生高尿酸血症，而高尿酸血症的小鼠、鹌鹑其小肠的CNT2表达均增加。过量的嘌呤摄入使得肠道嘌呤转运蛋白CNT2表达增多，从而引起肠道吸收嘌呤增加，嘌呤代谢酶活化，尿酸生成增多[2]。尿酸经过肾小球的滤过、肾小管的重吸收、分泌及再吸收等过程，最终通过尿液排出。尿酸盐阴离子转运体（URAT）1是尿酸的主要转运体，URAT1表达增加，会使尿酸重吸收增加，抑制尿酸排泄，使得血尿酸增高[3]。
2.1.3 相关治疗 目前临床中主要依靠降尿酸药物来对HUA进行治疗。
依据HUA的发病机制，降尿酸药物主要包括两类,减少尿酸生成的药物,如非布司他、别嘌呤醇等；增加尿酸排泄的药物,如苯溴马隆、丙磺舒等,各种药物各有优缺点，但总的来说，对人体产生的毒副作用还是比较大的[4]。相比之下中药治疗疗效稳定且毒副作用小，更加安全可靠。但是由于中药结构复杂多变，作用靶点较多，作用机制很难搞清楚，目前局限于疗效的验证，并且有时只限于一些特定人群[5]。
2.2 癫痫与通道蛋白 通道蛋白只能介导顺浓度梯度或电化学梯度的被动运输（协助扩散）。通道蛋白对分子或离子的选择性取决于通道的直径、形状以及通道内带电荷氨基酸的分布，因此只有大小和电荷适宜的分子或离子才能通过。
2.2.1 临床症状 近年来，癫痫的发病率逐年升高。作为神经系统常见的疾病之一，癫痫可能会影响到大脑的正常发育，其致残率较高。癫痫是大脑神经元过度兴奋和异常放电导致的大脑功能紊乱的一种慢性疾病，具有重复性、发作性、短暂性、刻板性的特征。临床症状取决于脑病变的部位和大小，表现形式多种多样，患者可出现感觉异常，如感觉到特殊气味或声音，严重时肌肉失去控制，摔倒、全身肌肉强直、阵挛，两眼发直，凝视前方以及意识障碍等[6]。
2.2.2 发病机制 癫痫的发病机制目前尚不清楚，但已有研究表明，膜上通道蛋白的改变与癫痫的发病密切相关。钾离子通道、钠离子通道、钙离子通道和氯离子通道都与癫痫的发病密切相关[8]。编码钠离子通道的其中一个基因，SCN1A基因的突变，使得钠离子通道的失活受阻，持续的钠离子内流和神经元膜发生持续的去极化，从而使神经元的兴奋性增强，最终引发癫痫[7]。而编码钠离子通道的另外一个基因SCN9A的突变也与癫痫的发生有关[8]。此外，K+/CI-共转运体2（KCC2）的功能障碍也会导致癫痫的发生。KCC2是一种将神经元内的钾离子和氯离子同步排到膜外的通道蛋白。当其活性下降时，会阻碍胞内的氯离子和钾离子共转运到胞外，导致胞内氯离子堆积，使得氨基丁酸受体介导的胞外氯离子内流减少，减弱氨基丁酸介导的超极化抑制作用，造成神经元的过度兴奋[6]。
2.2.3 相关治疗 癫痫的常见治疗方式也是药物治疗，尽管通过药物治疗有一定的效果，但这些药物存在着副作用多、疗效不佳等缺点。近年来，自然界中天然存在的神经毒素作为离子通道调节剂或阻滞剂运用于临床，不仅治疗效果好，而且可以减少药物治疗的副作用，这为与离子通道有关的疑难杂症的治疗带了福音[7]。鉴于KCC2功能与癫痫发病机制的相关性，上调KCC2活性可以抑制病理性神经元过度兴奋和异常放电，那么KCC2有望成为癫痫治疗的新靶点，但对其可能产生的不良反应和临产应用至今缺乏充足证据[6]。
3 总结
除以上所述的几种疾病与转运蛋白有关之外，还存在着许许多多已知的和未知的疾病与转运蛋白的联系。并且，一种转运蛋白的异常可能与多种疾病相关，一种疾病的发生也可能与多种转运蛋白的异常有关。综上所述，转运蛋白广泛参与生命过程和疾病的发生。因此，深入了解一下物质跨膜转运的类型和机制，对于一些疾病发生的研究具有重要意义，也为相关疾病的治疗开辟了新的道路。
参考文献：
[ 1 ]李静.高尿酸血症的流行病学研究[J].中国心血管杂志,2016,21(02):83-86.
[ 2 ]白云飞. 基于肠道嘌呤转运蛋白CNT2探讨菊苣提取物降尿酸作用机制[D].北京中医药大学,2018.
[ 3 ]马冬艳,孙凯琳,高伟微,等.高尿酸血症及其相关疾病中miRNAs作用研究进展[J].中国老年学杂志,2020,40(21):4700-4703.
[ 4 ]贺颖.治疗高尿酸血症药物的研究进展[J].吉林医药学院学报,2020,41(05):381-382.
[ 5]张静文,刘继平.中药治疗高尿酸血症的研究进展[J].医学食疗与健康,2020,18(19):221-222.
[ 6 ]王蒙蒙,陈英,傅锴锴,等.上调K+(+)/Cl-(-)共转运体2可作为癫痫治疗的新靶点吗？[J/OL].医学争鸣:1-9[2020-12-09].http://kns.cnki.net/kcms/detail/61.1481.R.20201125.1045.004.html.
[ 7 ]王红艳,勾萌,肖蓉,等.钠离子通道疾病及其抑制剂生物学功能研究进展[J].生物工程学报,2014,30(06):875-890.
[ 8 ]郭廷宜,王华.SCN9A基因突变及其与癫痫关系分析[J].中国小儿急救医学,2020,27(08):631-633.