谢学丽 寿涛
（昆明医科大学；云南昆明650000）
【摘要】肺癌是我们国家最常见的恶性肿瘤，肺癌主要包括非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer NSCLC)以及小细胞肺癌(mall cell lung cancer SCLC)，其中非小细胞肺癌（NSCLC）在临床上约占80%，五年的生存率小于20%。非小细胞肺癌已经成为我国发病率及死亡率最高恶性肿瘤[1]， 严重威胁患者身体健康。既往早期的非小细胞主要通过手术治疗，无手术指针或拒绝手术的患者的患者主要通过放疗、化疗，然而仅使用放疗、化疗未使患者的无进展生存期及疾病缓解率得到很好的改善。最近人们发现人表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变体，近十年来对于EGFR突变敏感的非小细胞肺癌（NSCLC）患者用 EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR -TKI）来治疗，取得好的治疗效果[2] ， 本文对 NSCLC 用EGFR-TKI靶向治疗新进展进行综述,希望能给临床治疗提供一点参考。
【关键字】非小细胞肺癌；EGFR -TKI；新进展； 治疗效果
EGFR-TIK治疗非小细胞肺癌取得了一定的进展，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂( ePidermal growth factor recePtor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs) Gefitinib 由FAD在2003年批准用于治疗晚期NSCLC[3]，EGFR-TKI过抑制酪氨酸酶磷酸化使肿瘤生长被抑制，使晚期NSCLC患者无进展生存期 ( Progress-free survival, PFS) 得以延长[4-5]。晚期EGFR敏 感突变类型 NSCLC 患者用EGFR-TKIs 治疗，疗效显著在多项临 床实验中被证实[6-7]
近年来EGFR 靶向治疗NSCLC极其受重视，EGFR-TKIs 靶向药物作为一线和二线治疗被临床中运用。
1 .EGFR突变情况和结构
EGFR基因突变与肺癌的关系是由美国科学家发现的，约95%的EGFR基因突变位于络氨酸激酶外显子的18-21区域。18 - 21 号外显子突变之中,敏感突变为84. 6%左右 ,18 号、19号、20号、21号外显子非经典突变依次约为3.7%，0.6%，6.9%，0.9%[8-10]。 不同的4个受体酪氨酸激酶组成人类EGFR家族， 他们分别是HER1(erbB-1)、HER2(erbB- 2)、HER3(erbB-3)和HER4(erbB-4)， 吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼是较为常见的可逆性抑制剂，阿法替尼则是较为常见的不可逆性抑制剂。在临床治疗的过程当中EGFR -TKI药物对于晚期非小细胞肺癌的治疗发挥着重要的作用[11-12]。
2 EGFR -TKI与其他治疗方法的联合探讨
以EGFR -TKI为代表的靶向药物在临床治疗中发挥着重要作用，EGFR -TKI 的联合治疗也为目前研究的热点。为此，本章节探讨EGFR -TKI 联合放化疗效果。
2.1 EGFR -TKI与放疗的联合治疗晚期非小细胞肺癌
在NSCLC患者当中，有1/3的患者是不可手术的局部晚期非小细胞肺癌患者，对于晚期非小细胞肺癌患者的主要治疗方法为根治性同步化放疗。但是这种治疗方法存在着一定的局限之处，也会使患者的耐受性相对降低。有研究者把EGFR-TKI联合单纯放疗对晚期NSCLC治疗进行研究。经过研究发现，实验组患者的生存期为17个月，对照组患者的生存期则为11个月，总生存率达到了60%。除此之外，EGFR突变敏感的患者可以获得更好治疗效果以及生存效益。综上所述，EGFR -TKI联合放疗治疗对晚期非小细胞肺癌患者效果显著 [13-15]。有研究表明一代EGFR-TKI中的吉非替尼联合三维适形放疗可延缓非小细胞肺癌患者病情的进展，对患者免疫抑制状况有所改善，近期疗效好，但远期疗效不明显。 吉非替尼联合三维适形放疗对非小细胞肺癌的疗效有待进一步研究 [16]。
2.2 EGFR -TKI联合化疗
EGFR -TKI联合化疗的治疗效果在理论上应该比单纯的EGFR -TKI治疗效果要好，根据NEJ005等人的研究发现，在EGFR基因突变阳性患者的治疗当中，EGFR-TKI联合化疗同期的治疗效果要显著优于单纯的EGFR -TKI治疗。针对东亚人群的JMIT研究也发现，吉非替尼联合培美曲赛比单纯的吉非替尼单药一线治疗EGFR敏感突变晚期的非小细胞肺癌患者的治疗效果更好，安全性更高，吉非替尼联合培美曲塞一线治疗能够有效的延长患者的PFS。FASTACT2研究则发现根据患者的病情分期不同，肿瘤组织的不同，化疗联合厄洛替尼的治疗效果明显的优于单纯的安慰剂治疗。可以有效延长晚期非小细胞肺癌患者的无进展生存期以及总生存期，效果较好[17-20]。
3 一代、二代、三代的EGFR -TKI研究现状
3.1 一代EGFR -TKI的研究现状
目前一代TKI治疗非小细胞肺癌EGFR基因突变敏感的患者疗效较好。用EGFR-TKI治疗的效果明显高明显高于传统的化疗。
3.1.1.吉非替尼，吉非替尼的治疗效果明显优于传统的化疗治疗。
非小细胞肺癌的患者用一代EGFR-TKI吉非替尼进行治疗总有效率 10 %-30%，其中75 % -95%的患者为EGFR基因突变，低于10%的患者无EGFR基因突变，相比紫杉醇联合铂类的化疗，吉非替尼单药治疗EGFR敏感突变患者的疗效比单纯化疗效果好，但对于EGFR野生型的患者效果不如化疗[21]。在临床试验中发现，疗效方面吉非替尼存在较大个体差异，吉非替尼对女性肺腺癌非吸烟的患者的疗效好，相比同类欧洲患者，疗效上日本患者更好 [22]。 日本、美国科学家对原发NSCLC的患者119例进行EGFR基因检测[23]研究表明，EGFR基因突变多发生在日本肺腺癌女性且疗效好的患者 ，最高的EGFR突变率可达57％。现在非小细胞肺癌EGFR突变敏感的患者使用吉非替尼治疗有效率达30％一90％ ，一代EGFR-TKI中的吉非替尼 ，对有高EGFR突变晚期NSCLC的亚洲人群患者化疗失败后使用吉非替尼治疗是有效的，欧美人群疗效不是很明显 [22]。
3.1.2埃克替尼，由我国自主研究发明的小分子EGFR-TKI埃克替尼 ，EGFR 和它的3 个突变体可被埃克替尼高效选择性抑制 。ICOGEN的研究表明[23]。对于晚期非小细胞肺癌没有经过选择复治的患者，疗效上埃克替尼与吉非替尼相似
埃克替尼 PFS（无进展生存期） 4.6 个月，吉非替尼PFS（无进展生存期） 3.4 个月；然而药物的不良反应埃克替尼组为61%，吉非替尼组为的 70% (P=0.046)，埃克替尼的药物不良反应低于吉非替尼。肺腺癌发生脑转移的患者使用埃克替尼治疗有良好的效果。有研究[24]表明， 肺腺癌发生脑转移EGFR 高突变的患者使用埃克替尼治疗，ORR （客观缓解率）是91.7%，DCR（疾病控制率）是100%。
肺腺癌发生脑转的患者使用埃克替尼治疗有良好的疗效，但需要扩大肺腺癌样本量进行进一步的研究。
3.1.3厄洛替尼，一项国外的研究证明,使用可逆性的一代EGFR-TKI厄洛替尼治疗晚期NSCLC有效果[25]。肿瘤生长可被厄洛替尼抑制, 其治疗晚期非小细胞肺癌效果比较明显, 可有效的控制恶性肿瘤生长[26]。NSCLC脑转移的患者全脑的放疗联合厄洛替尼治疗有效果较良好的效果，不良反应几乎无，可有效控制脑转移的病灶，可延长NSCLC患者生存时间[27]。
综合上述：有临床试验对比三种一代EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼及埃克替尼治疗EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者表明它们的PFS 依次为 9.5 月、10 月和 10月，三组PFS没有统计学的差异（P＞0.05 ）。EGFR突变类型为21 号外显子的 L858R 错义突变型的患者，吉非替尼、 厄洛替尼和埃克替尼的无进展生存期依次为9.5 月、8.5 月 和7月，三组PFS没有统计学的差异（P＞0.05 ）。EGFR突变类型为19号外显子缺失的患者中，吉非替尼、厄洛替尼及埃克替尼的的无进展生存期依次是 8.5 月、12月和9月，三组PFS没有统计学的差异（P＞0.05 ）。 可得出:对于EGFR基因敏感突变的患者，使用一代EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼与埃克替尼进行治疗疗效是相似的，但EGFR突变类型为19号外显子缺失的患者中，略微显优势的为厄洛替尼 [28]。
3.2 二代EGFR -TKI的历史以及研究现状
在接受了一代EGFR -TKI的治疗之后，患者很快就会出现相应的耐药性反应，一般来说，耐药性反应的发生时间大约在10个月左右，其中耐药性主要发生机制是EGFR基因20号外显子发生的突变。
3 .2.1阿法替尼， LUX -Lung 1等人对阿法替尼以及安慰剂两种药物治疗NSCLC 的治疗效果进行了分析，结果显示，阿法替尼可以有效的对患者的病情进行控制，提高患者的PFS，生存改善率为11%。因此，使用二代EGFR-TKI阿法替尼治疗晚期NSCLC疗效好 。LUX -lung6则比较了阿法替尼与顺铂联合培养美曲塞和阿法替尼与顺铂联合吉西他滨一线治疗IIIB及IV 期EGFR突变敏感的非小细胞肺癌患者的疗效，结果发现阿法替尼的治疗效果更好。二代EGFR-TKI阿法替尼治疗晚期NSCLC疗效好 [29-31]。也有临床试验研究表明：晚期非小细胞用培美曲塞联合二代EGFR-TKI阿法替尼进行治疗疗效佳，免疫功能在治疗后可明显得到改善，效果明显比用吉他滨联合二代EGFR-TKI阿法替尼和顺铂联合培美曲塞治疗方案效果好 [32] 。
3.2.2达克替尼，达克替尼是一种第二代、不可逆、表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），达克替尼是一种泛HER抑制剂，也就是说不只是抑制EGFR（HER1），还可以抑制HER2和HER4。也可能因为可以抑制多个HER家族的蛋白，所以展示出较好的疗效。 ARCHER 1009的实验中：对比一代EGFR-TKI厄洛替尼与二代EGFR-TKI达克替尼经过治疗非选择性的非小细胞肺癌患者的随机性对照III期的实验；结果表明厄洛替尼与达克替尼的无进展生存期均为2.6月左右。无明显统计学的差异，EGFR基因突变敏感患者使用达克替尼作为一线的治疗，仍需要进一步研究，期待在ARCHER 1050研究中能有后续的结果 [33]。
3.3 三代EGFR -TKI的历史以及研究现状
一代、二代的EGFR-TKI均使患者的中位缓解时间得到显著延长，然而耐药性的出现，成为了治疗的难点，50％～60％的耐药机制为EGFR基因中T790M这个点的二次突变 [34] 。 三代的EGFR-TKI:AZD9291别名甲磺酸奥西替尼是英国的阿斯利康公司研发的，美国FDA在2015年11月的中旬批准用于治疗EGFR中T790M点突变转移性非小细胞肺癌患者的治疗，之后欧盟也批准此项的适应证，我国2017年5月上市，它用来治疗接受一代、二代 EGFR-TKI靶向治疗之后EGFR中T790M点突变的NSCLC患者 [35]。AuRAd的二期拓展研究、AuRA2二期研究及AuRA 的I期拓展研究数据显示，AZD9291别名甲磺酸奥西替尼在研究该群体中的安全性和疗效。在AuRA 的I期拓展研究，非小细胞肺癌使用AZD9291治疗0RR约为7l％， 无进展生存期9.7个月。AuRAd的二期拓展研究和AuRA2二期研究中，0RR约为66％无进展生存期为11个月 [36] 。除此之外，奥西替尼的耐药性也发生了一定的改变。根据相关的研究结论显示，奥希替尼耐药水平与C797S基因的突变情况具有关系，但也有研究发现三代EGFR -TKI的耐药机制变得更为复杂，一般来说耐药机制可能与以下几个因素有关：耐药基因突变、旁路激活以及组织学改变等，这些因素均会对耐药性产生一定程度的影响。目前来说，AZD9291是获得了FDA批准上市的三代药物。
4 小结
对于晚期非小细胞肺癌的患者存在EGFR基因敏感突变一线接受EGFR-TKI靶向治疗，能使患者的PFS及OR延长 ，副反应相对轻， EGFR-TKIs比单纯化疗、放疗效果更好，已经成为目前晚期非小细胞肺癌的一种重要治疗方法。 EGFR点突变中19外显子缺失较L858R点突变效果更好。因此对于从不吸烟者的女性又为非鳞癌的晚期非小细胞肺癌患者行EGFR基因检测很重要，EGFR基因突变阳性的患者一线选择EGFR-TKI靶向治疗是可行的。 目前一代EGFR-TKI疗效好，但随着也会出现耐药性。二代EGFR-TKI以阿法替尼为代表治疗EGFR基因突变阳性的患者也显示出了很好的效果，但副作用相对较大。第三代EGFR-TKI克了EGFR突变中T790M点突变获的耐药，安全性和疗效好，T790M阳性的NSCLC患者首选AZD9291（甲磺酸奥西替)治疗， 然而，三代EGFR-TKI也出现了耐药问题，例如C797s突变，仍需要进一步研究探索。因此，EGFR -TKI治疗晚期NSCLC还需要在挑战和发展中不断的进步与改善。
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