苏先旭，曾勇
（都江堰市人民医院肿瘤内科；四川都江堰611830）
摘要：消化道肿瘤的发生和发展直接或间接地与微生物相关，是肿瘤导致微生物群体的改变，还是微生物群体的改变导致肿瘤的发生，目前的研究结果还没有确切的定论。肠道菌群可以通过慢性炎症反应或基因毒性直接诱发消化系统的肿瘤，肿瘤细胞的增殖与侵袭也可能与肠道菌群失调及细菌异位有关，益生菌可调节肠道菌群，从而对肿瘤产生直接或间接的治疗作用。笔者从益生菌对消化系统常见恶性肿瘤的作用以及益生菌在减少放化疗毒性和增强免疫功能角度阐述益生菌与肿瘤之间的关系，以期为临床提供一定的参考。
关键词：益生菌，微生物，肿瘤
New progress in the study of probiotics in digestive tract tumors
Suxianxu,Zengyong
（Department of Oncology, Dujiangyan People’s Hospital,Dujiangyan,Sichuan,611830）
Abstract: The occurrence and development of digestive tract tumors are directly or indirectly related to microorganisms,whether the tumors cause changes in the microbial population, or the microbial population changes cause tumors, there is no definitive conclusion yet. The intestinal flora can directly induce digestive system tumor through chronic inflammatory reaction or genotoxicity. The proliferation and invasion of tumor cells may also be related to intestinal flora imbalance and bacterial ectopic. Probiotics can regulate intestinal flora, treatment the tumor directly or indirectly. The author explains the relationship between probiotics and tumors from the role of probiotics in common malignant tumors of digestive system and probiotics in reducing the toxicity of radiotherapy and chemotherapy and enhancing immune function, in order to provide reference for clinical.
Key Words：Probiotics, Microorganisms,Cancer
19世纪末，研究者发现微生物与某些疾病的发生发展密切相关。2007 年，美国启动“人类微生物组计划”分析人体口腔、 鼻腔、 阴道、 肠道、 皮肤中存在的所有微生物的基因组结构，以期了解微生物菌群结构变化对人类健康的影响[1]。2013年《科学》杂志将肠道菌群与人体健康关系的主题列入十大科学研究进展的“我的微生物，我的健康” 项中。人体内所含微生物种类繁多，包括细菌、真菌、病毒等，目前在研品种大多具有致病性如幽门螺杆菌，而作为一类对宿主有益的活性微生物—益生菌近年来也备受国内外学者的关注。益生菌主要包括乳杆菌属、双歧杆菌属和革兰阳性球菌属[2]，据文献报道其益生性主要表现在抑制宿主体内有害菌的增殖、调节免疫功能、协助代谢等，临床可用于抗心肌损伤[3]、治疗胃肠功能紊乱[4]、治疗2型糖尿病[5]、抗衰老[6] 等，而肿瘤病因学研究发现15%~20%的肿瘤与微生物有关感染有关[7]，益生菌的抗肿瘤且不损伤正常组织细胞备受人们关注，本文就此展开讨论。
1. 益生菌与消化道肿瘤
2018年，《Science》杂志，同时刊登了3篇研究阐述肠道微生物、肿瘤和机体免疫平衡之前的密切关系[8-10]。人体大肠中有1000多种细菌，正常情况下，以乳酸菌、双歧杆菌、拟杆菌等厌氧菌为主，而这些细菌多在肠道中起益生作用，病理状态下，肠道菌群以肠球菌、肠杆菌及真菌等为主[11]。肠道微生物群落的组成和结构变化会影响肠道菌群的稳态，进而影响肿瘤的发生与发展[12]。益生菌可改善微生态平衡，改变肠道内的理化条件或者结合潜在的致癌物质，如乳酸菌具有还原硝酸盐的酶活性，可减少肠道内致癌物--亚硝酸盐的浓度。
1.1益生菌与口腔癌
人的口腔含有大量细菌、病毒、真菌、古细菌等[13]，其中以细菌为主，致病菌与益生菌共存。变形链球菌、血链球菌、嗜酸乳杆菌及粘性放线菌可导致龋齿[14]，牙菌斑生物膜的微生物感染牙龈卟啉单胞菌可导致牙周炎。Caglar等的研究结果显示年轻成年人口服罗伊乳杆菌 ATCC55730 后唾液中变形链球菌的数量明显减少[15]。Vicario[16]等发现口服的罗伊乳杆菌30天后的不吸烟的中度慢性牙周炎患者出血及探诊深度均明显改善。
90%的口腔癌为鳞状细胞癌（Oral squamous cell carcinoma, OSCC），健康口腔黏膜表面占主导地位的菌群是需氧菌，而鳞状细胞癌组织表面厌氧菌量明显增加。Krogh[17]等发现，其实验纳入的口腔中有念珠菌定值的个体全为口腔肿瘤患者。众所周知，口腔白斑为口腔粘膜的癌前病变，白色念珠菌白斑相对于非白色念珠菌白斑更易发生上皮异常增生和癌变。据报道，受体相互作用蛋白2（receptor interacting protein 2，RIP2）在固有免疫和细胞死亡过程中起重要作用，含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-12（cysteinyl aspartate specific proteinase 12，Caspase-12）与细胞内质网应激、炎症小体形成和固有免疫的调控等密切相关。蒋文晖等[18]研究发现白色念珠菌感染可能增强口腔白斑组织中RIP2和Caspase-12的表达。有研究发现老年人食用了含有鼠李糖乳杆菌LC705株、丙酸菌的奶酪和干酪乳杆菌和短双歧杆菌的益生菌饮料后口腔中的念珠菌计数明显下降，且抗念珠菌IgA水平明显升高[19]。有学者研究发现唾液乳杆菌（Lactobacillus salivarius）REN及其代谢物能有效地抑制4-硝基喹啉-1-氧化物诱导的小鼠口腔癌的发生[20]。
1.2益生菌与食管癌
食管粘膜有微生物定值，当病变发生时微生物菌群结构可能发生变化。研究结果表明，HPV感染与食管鳞癌之间存在显著相关性[21]，也有证据表明高危亚型HPV感染为食管腺癌危险因素之一[22]。食管黏膜在组织学上与口腔黏膜相似，口腔致病菌如牙龈卟啉单胞菌同样可引起食管感染，引起食管炎症，而超过 15%的恶性肿瘤的发病与慢性炎症直接相关。食管癌患者术后胃肠道多处于低动力状态，高达50%的患者会出现胃排空障碍、胃倾倒综合征、吞咽困难等现象，故有效改善食管癌患者术后的胃肠功能对改善患者临床预后具有重要意义，研究证实肠内营养联合益生菌可有效降低食管癌术后胃肠道不良反应的发生率[23]。这也表明，益生菌能间接地对食管癌患者产生治疗作用。
1.3益生菌与胃癌
一项对81例慢性胃炎和54例胃癌患者胃部菌群的回顾性研究结果显示胃癌患者的胃部菌群多样性降低，螺杆菌属丰度降低，而特定肠道菌群如厚壁菌门、拟杆菌门、梭杆菌门及放线菌门等的丰度增加，且亚硝化细菌在胃癌患者的胃部显著富集，由此可见胃癌与胃炎患者的胃部菌群生理活性存在明显差异[24]。
幽门螺杆菌( helicobacter pylori,Hp) 是一种螺旋状微需氧的革兰氏阴性菌，主要分布在胃黏膜组织中，是胃癌的重要诱因。临床常用质子泵抑制剂联合抗生素加或不加铋剂组成的三联或四联方案根除Hp，但由于抗生素的耐药以及中国难以实现分餐制使得根除Hp失败率较高。据文献报道[25]，由中国株嗜酸乳杆菌、日本株嗜酸乳杆菌、粪链球菌和枯草杆菌等4种菌粉组成的复方嗜酸乳杆菌联合三联或四联方案可明显提高Hp根除率。益生菌主要通过竞争性粘附和吸收Hp生长必须的短链脂肪酸和细菌素来抑制Hp的生长繁殖，还可通过抑制炎症反应改善Hp感染后的症状。
1.4益生菌与结直肠癌
结直肠癌为第三大常见癌症，其死亡率排名第四。早期的研究结果吃认为肠道菌群与大肠癌发生发展的关系最为密切[26]，Flemer等[27]研究发现，CXCL1增加结直肠癌细胞的存活，并促进肿瘤血管生成，而拟杆菌和厚壁菌增加CXCL1基因表达。Arthur等[28] 通过进一步研究发现结直肠癌患者肠道中大肠杆菌丰度较高，且大肠杆菌 NC101 的聚酮合酶( PKS) 基因和 ETBF 毒素基因表达高于健康人，当肠道菌群失调，大肠杆菌异常增殖进入宿主的肠上皮细胞，释放 PKS 和ETBF 毒素，肠上皮内淋巴细胞以及固有层淋巴细构成了肠道免疫系的主要部分，PKS 和ETBF 毒素可破坏肠上皮功能进而诱发结直肠癌。产肠毒素脆弱拟杆菌( ETBF) 分泌的毒素，通过与结肠上皮细胞结合刺激细胞粘附因子如肿瘤抑制蛋白裂解，可引发结肠炎[29]，而慢性炎症可增加结直肠癌的发病风险。此外，一系列研究表明[30-32]：具核梭杆菌的黏附素可与E-钙黏蛋白结合,激活结直肠癌细胞中的β-连环蛋白，使促炎基因( LEF、 TCF 和 NF-KB)和致癌基因 (myc和cyclin D1) 的表达增加。高丰度具核梭杆菌的人群患腺瘤的风险增加了3.5倍，而从腺瘤到结直肠癌的发展过程中，病变组织和邻近正常组织中的具核梭杆菌水平均增加。
Arthur等[33]用大肠杆菌和粪肠球菌( Enterococcus faecalis)定植IL-10缺陷小鼠，结果发现定值大肠杆菌和粪肠球菌 的小鼠都患上结肠炎，但是大肠杆菌定植组出现了结肠癌，而粪肠球菌定植组未出现结肠癌，定植了结直肠癌小鼠粪便菌群的悉生鼠，其肿瘤的发病率也明显提高[34]。由此可见，肠道微生物能致癌，也能抗癌。
研究发现[35]，双歧杆菌菌株养乐多可使轻度和中度溃疡性结肠癌患者临床症状明显改善，乳酸杆菌和干酪乳杆菌能使轻度和中度溃疡性结肠癌活跃期患者的临床活动指数评分显著提高。益生菌下调结肠癌细胞 ErbB2和 ErbB3 分泌，降低 E2F-1 和cyclin D1 的表达，抑制肿瘤细胞的生长。此外，益生菌还可通过抑制结肠上皮细胞TLR4 的表达减少炎性因子TNF-α的产生，阻断TLR4 介导的 Wnt /β-catenin 信号通路从而拮抗大肠癌的发生。基于肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体（TRAIL）似乎具有良好的抗肿瘤潜力，最近伊朗学者[36]研究发现了乳酸乳球菌（Lactococcus lactis）可诱导结肠腺癌SW480和HCT110细胞的凋亡。
1.5益生菌与胰腺癌
近年来，胰腺癌的发病率逐年增长，胰腺本无细菌，但由血液运输到胰腺的脂多糖复合物（lipopolysaccharides LPS）可以通过TLR-4介导慢性炎症反应，促进胰腺癌发生[37]。而 LPS 则是Toll 样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）的主要识别配体，其被TLR4识别并发生结合后可触发机体内信号的级联反应，致使炎症因子的大量释放，从而引发机体内的免疫炎性反应。研究表明小肠细菌过度生长在疾病的发展中起重要作用。胰腺癌患者多存在免疫缺陷，损毁的防御机制和肠道黏膜破坏的屏障导致肠道菌群的不平衡。在胰腺癌中胰腺外分泌和胰腺酶不足也可以导致小肠细菌过度生长。由于肿瘤本身，胰腺癌有很多发生小肠细菌过度生长的条件，由于内毒素血症和吸收障碍，小肠细菌过度生长也可以加重消化系统症状。因此，如果诊断和及时治疗小肠细菌过度生长，它将在一定程度上改善病人的症状和提高晚期癌症患者的生活质量。
1.6益生菌与肝癌
众所周知，慢性乙型肝炎病毒感染所引发的肝炎、肝硬化是原发性肝癌最主要的致病因素。除此之外，我们可以从以下角度来探讨肝癌与微生物的关系。肝脏的血供来自肝动脉和门静脉，门静脉的血液来自肠道，于是有了肠-肝轴[38]。肝脏是物质代谢和合成的场所，同时也具有免疫调控功能，正常情况下，通过肠-肝轴进入肝脏的细菌及其他有害物质将被肝脏清除而不进入血液循环。当肠道微生态失调，经肠-肝轴进入肝脏肠道微生物抗原会引发肝脏的炎性反应，持续性的刺激会导致严重的肝病，最严重的导致肝癌。Dapito等的实验结果显示肠道菌群和TLR4可通过诱发慢性肝损伤、肝炎和肝纤维化，进而又促进了肝细胞癌的发生和发展[39]。研究表明，80%以上的肝细胞癌与肝纤维化有关[40]，而肠道微生物菌群的失调可促进肝纤维化的形成，成为肝癌的致病因素。厚壁菌门中有些会产生LPS，或者将胆汁酸转化为有毒的脱氧胆酸（deoxy cholic acid，DCA），LPS和DCA被肠道吸收经血液运输到肝脏，LPS与肝脏细胞TLR4结合激活免疫炎症反应，DCA可导致肝脏细胞DNA损伤，增加肝癌风险。
既然肠道菌群失调可能促进肝癌的发生、发展，针对肠道菌群的治疗应可以在一定程度上延缓或治疗肝癌。研究显示阻断DCA合成途径和补充益生菌恢复肠道菌群平衡可能有助于高危个体预防肝癌发生。中国学者发现混合益生菌可调节肠道菌群，增加有益菌丰度，促进抗炎因子IL-10释放，降低促炎因子IL-17及上游免疫T细胞Th17的表达，进而起到抗炎和抗肿瘤血管生成的作用[41]。
1.7益生菌与胆管系统肿瘤
笔者查阅中国知网胆囊癌与微生物相关文章，目前并未发现有文献直接报道某种微生物与胆管系统的肿瘤直接相关，仅在一篇综述中有提到伤寒杆菌携带者的胆囊癌发病风险比非携带者高8.47倍，文献原文似乎也不能证实该说法[42]。从间接的角度来看，胆汁酸以结合型胆汁酸由肝脏分泌进入肠道，在肠道细菌作用下进入肠肝循环，胆汁酸可抑制肠道细菌，肠道内胆汁酸降低或肝肠循环紊乱可引发肠道细菌过度生长，引起内毒素血症或肝肠功能紊乱。研究发现，当炎症性肠病患者体内次级胆汁酸含量降低使其本身的抗炎能力下降，而患者体内3-OH 硫化次级胆汁酸的增加，使次级胆汁酸含量进一步降低且妨碍了次级胆汁酸的抗炎作用[43]。
2.益生菌与化疗
抗肿瘤化疗药物大多具有胃肠道毒性，患者表现为恶心、呕吐、腹泻等。化疗诱导的肠道黏膜微炎症与肠道微生态的改变密切相关，而益生菌及其代谢产物能维持肠道菌群稳定，同时降低肠道通透性及增强免疫使得肠道菌群失调患者受益。一项体外细胞学实验证实鼠李糖乳杆菌 (lactobacillus rhamnosus，LGG)及EcN菌的上清液有助于减轻5-FU化疗对肠上皮细胞的凋亡作用及肠道屏障功能的损害[44]。系统评估结果显示：使用益生菌制剂患者在治疗期间的2级以上腹泻发生率仅为对照组的32%[45]。肠道微生物菌群，能明显调节机体对肿瘤治疗的反应和对毒副作用的易感性[46]。
3.益生菌与免疫
免疫功能下降可能会增加机体对各种感染性疾病的易感性，而肿瘤患者大多合并免疫力下降。肠道菌群是对抗肠道内致病微生物的第一道防线，益生菌可以改善肠道对致病微生物的防御能，增强免疫系统功能。研究表明益生菌可通过活T淋巴细胞，改善细胞毒性T细胞和辅助T细胞免疫功能，减少促炎细胞因子（IL -12、IL-6、IL-4）的表达，并增加自然杀伤( NK) 细胞活性及抗炎细胞因子IL-10的表达[47]。此外，益生菌还可促进IgA 抗体的产生，增强体液免疫，有些益生菌也可能会通过产生抗肿瘤或是抗突变的物质，增强宿主的免疫应答[48]。
目前的研究结果证实多种肿瘤的发生与微生物相关，肠道菌群可以通过慢性炎症反应或基因毒性直接诱发消化系统的肿瘤，肠道菌群失调及细菌的易位与肿瘤细胞的增殖及侵袭有关。肠道菌群将成为评估肿瘤预后新的生物标志物以及肿瘤的治疗靶点。而益生菌对肠道菌群的调节作用又对肿瘤本身产生直接或间接地治疗作用。但也有研究显示健康成年人补充益生菌带来的变化是暂时的，通常在停止补充益生菌后1-3周内恢复到补充前水平[49]。因此，益生菌的抗肿瘤作用还需要大量权威研究结果来进一步阐述。
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