田仁玺
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摘要：铁死亡是新型程序性的细胞死亡方式，在多方面表现与凋亡与自噬等，均不相同。氨基酸，脂类，和氧化还原反应都参与了铁死亡这一过程。其细胞死亡形式在形态和生化特征上与已知的细胞死亡形式不同。神经退行性疾病威胁着人类健康。神经退行性疾病主要有阿尔茨海默氏病、血管性痴呆与帕金森氏病等。铁死亡是神经系统疾病损伤机制的新型靶点。
关键词：铁死亡；铁离子；神经退行性疾病
1 前言
铁死亡是铁调节异常从而引起非凋亡形式的细胞死亡。其特征在于通过脂质反应性氧物质的细胞积累，最终氧化应激和线粒体衰竭，从而细胞死亡。最早铁死亡是在癌细胞中被发现，目前铁死亡已被证明对多种神经退行性疾病有重要意义，例如血管性痴呆（Vascular dementia，VaD）、阿尔茨海默氏病（Alzheimer disease，AD））和帕金森氏病（Parkinson’s disease，PD）。同时铁死亡的相关机制，如铁离子代谢失衡、氧化应激及线粒体衰竭等，它与神经退行性疾病的病理特征有相似之处，了解铁死亡可以提供有关相关疾病治疗和预防有价值的信息。
2 铁死亡机制
2.1 铁死亡
铁死亡是在2012年由Dixon等，提出的新形式细胞死亡，是质膜多不饱和脂肪酸的消耗和铁诱导的脂质活性氧（ROS）的积累[1]。脂质ROS的过度积累会导致细胞中的氧化应激反应，使得对蛋白质，脂质与核酸产生致死性破坏，最后细胞死亡。在铁死亡过程中，脂质过氧化物的铁依赖性积累，被认为是致死元素。由抑制谷胱甘肽过氧化物酶4引起的脂质过氧化物的减少，和由花生四烯酸产生的脂质过氧化物的产生增加，是导致铁死亡的两个主要途径。此外，通过铁催化的Fenton反应产生的ROS促进铁死亡的发生[1]。
2.1.1脂质代谢
正常生理过程中产生活性氧(ROS)，在细胞信号转导和组织稳态有重要作用。ROS可氧化多不饱和脂肪酸（PUFA）产生脂质过氧化物，促进过氧化铁。脂加氧酶（LOXs）的活性可以催化含PUFA的磷脂进入促铁促脂过氧化，脂质过氧化直接损伤磷脂，可作为细胞死亡信号。通过测定蛋白质组学分析RSL3的靶标，发现GPX4是RSL3的直接靶标。GPX4可使细胞膜维持脂质双层稳态的同时，利用酶活性抑制脂质过氧化物的毒性。GSH是GPX4催化过程中的辅助因子。半胱氨酸剥夺引起GSH耗竭，直接使GPX4失活并导致铁死亡。
2.1.2氨基酸代谢
还原型谷胱甘肽 (glutathione, GSH) 具有很强的还原性，可将细胞代谢产生的有害脂质氢过氧化物还原为无害的脂质醇[2]，在是细胞发生铁死亡的关键环节。在谷胱甘肽（GSH）辅助下，谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4, GPX4)将有毒的脂质过氧化物还原为无毒的脂质醇，GPX4通过消除细胞内脂质ROS来预防细胞抗肥大症，而GPX4的抑制则引发肥大症。在GSH的合成过程中，效率被半胱氨酸浓度影响，所以胱氨酸-谷氨酸反转运系统xc-是另一关键调控因素[3]。
2.1.3铁代谢
细胞内铁的稳态取决于铁吸收，输出，利用和储存之间的平衡。
膜蛋白转铁蛋白受体1（TFR1）将铁离子运入体内，铁离子被铁还原酶还原为亚铁离子。一部分亚铁离子与铁蛋白重链(ferritin heavy chain 1, FTH1)结合，氧化为铁离子，再与铁蛋白轻链(ferritin light chain, FTL)结合，以铁蛋白复合物的形式储存在细胞中。另一部分Fe2+在细胞质中形成自由铁池[4]。有研究表明，在erastin诱导的细胞铁死亡中，能通过增强TFR1表达，增加细胞摄铁，使细胞对铁死亡的敏感性增强[5]。尽管铁在铁死亡中的重要作用已得到证实，但铁如何调节铁死亡仍是未知的。
3 铁死亡与神经退行性疾病
目前的神经退行性疾病中，如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病等均与铁体内稳态失调和大脑中过多的ROS有关。在铁死亡被发现论证之前，神经退行性疾病大多被认为由细胞凋亡引起。铁依赖性氧化应激是细胞铁死亡的重要标志，且诸多研究认为，神经退行性疾病中存在铁稳态失调，所以铁死亡与神经退行性疾病紧密相连。
3.1 铁死亡与阿尔茨海默氏病
阿尔茨海默氏病（Alzheimer disease，AD）是一种常见的神经退行性疾病，由学习和记忆所需的神经元退化引起。在临床检查中，AD患者主要病理特征是细胞内Tau蛋白的异常磷酸化，引起细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和神经原纤维缠结。现有不少证据支持氧化应激和铁代谢紊乱与AD的发展有关。脂质过氧化反应和铁调节异常这两个铁死亡特征，很早就在AD脑中被发现。铁死亡的发生会使铁过载增加，从而使淀粉样蛋白对KPI-APP和淀粉样蛋白β的产生，促进了阿尔茨海默氏病的发生进程。
3.2 铁死亡与帕金森氏病
帕金森病 (Parkinson's disease, PD)表现为黑质致密性黑质中神经元的死亡，后者调节运动功能。所以导致僵硬，颤抖及其他运动症状。在一项铁离子螯合剂deferiprone(DFP)的临床研究中表明，使用铁抑制剂进行去铁酮治疗帕金森病，降低PD患者体内铁含量而缓解早期PD患者的症状，结果显示去铁酮可保护黑质（SN）神经元并阻止帕金森病的进展[6]。目前，铁螯合剂已经出现在提高动物模型中运动症状和在临床试验中。
4 结语
由于2012年才首次发现了铁死亡，因此针对该主题发表的研究相对较少。导致细胞死亡的铁积累已被证明可导致许多疾病，但是对铁定论作用的研究仍然很少。目前已有研究证明，降低患者体内的铁含量，可以通过调节患者体内铁代谢稳态或是铁死亡诱导因子水平，以此来减缓各类疾病的发病过程。迄今为止，大多数研究都集中在铁死亡对神经系统过程的贡献上，未来的研究也应该解决抑制某些神经退行性疾病特征，并促进铁死亡在脑细胞中的治疗作用。铁死亡是脑疾病中最重要的细胞死亡形式之一，深入研究肥大症将会为诊断和治疗干预提供新的机会。
5 参考文献
[1]王梅芳,李德冠.铁死亡及其在心脑血管疾病中的研究进展[J].生命科学,2019,31(09):886-893.
[2]赵喆,鲍秀琦,张丹.铁死亡调控机制及其在帕金森病中的研究进展[J].药学学报,2019,54(03):399-406.
[3]陈云霞,史志周.铁死亡在肿瘤中的研究进展[J].基础医学与临床,2019,39(07):1057-1060.
[4]余贵泉,刘剑.可变铁池:细胞氧化应激损伤与心血管疾病[J].国际心血管病杂志,2015,42: 29-32.
[5]蒋金朋,王夙斐,易村犍.铁代谢异常与肿瘤研究进展[J].长江大学学报(自科版),2018,15(08):69-72+76.
[6]Devos D,Moreau C,Devedjian JC,et al.Targeting chelatable iron as a therapeutic modality in Parkinson's disease[J].Antioxid Redox Signal.2014;21(2):195-210.