倪汉铭
南昌大学医学院 江西 南昌 330006
【摘要】慢性阻塞性肺疾病（COPD）是以持续性肺部气流交换受限，肺部炎症，肺气肿等为主要特点的呼吸系统疾病。在全球范围内， COPD影响约3.28亿人，约10％的中年人和25％的70岁以上的人患有不同程度的该疾病。COPD现在是第三大疾病相关的死亡原因，每年死亡人数超过300万人，它还与肺癌的发展显著相关。COPD的主要危险因素包括颗粒物的吸入（烟草的使用），肺部感染等。肺部的低氧状态以及缺氧诱导因子（HIF）-1α与其病理直接相关。本文将论述缺氧状态以及相关的HIF-1α因子在COPD病变过程中的相关变化及其机制，旨在为COPD的临床防控与科研工作提供更多思路。
关键词：慢性阻塞性肺疾病，缺氧诱导因子，血小板活化因子受体
当前的临床证据显示，COPD与肺实质，肺间质，气道等处的炎症相关，导致难逆转的气流交换受限，进一步造成缺氧。HIF-1α在缺氧的状态下在肺部细胞中表达上升，并于之后的一系列疾病进展有关。针对此因素的相关机制进行探讨，对治疗慢性阻塞性肺疾病以及防治其相关并发症有参考意义。现将相关内容总结如下。
一．低氧状态及缺氧诱导因子的表达与COPD病理变化相关
研究显示，在轻度与中度的COPD患者中，肺部固有层，大气道，小气道的免疫能力与免疫细胞的数量显著地下降，这与细菌感染，颗粒物的吸入等主要危险因素直接相关。肺实质和肺间质的损害与气体交换能力的损害相关，并导致了COPD,而COPD在发展的过程中又进一步加重了气体交换能力的损害。研究人员用一氧化碳（CO）的弥散能力来评估肺部的气体交换能力。CO通过肺泡膜向肺部毛细血管转移，低交换能力表现为同等吸入浓度下更低的血管内浓度。CT扫描证实了气体交换能力更低的个体，其肺部的密度更低，直接表现出肺气肿的征象，与COPD相关。
低氧血症（全身性低氧饱和度）在轻度至中度COPD患者中不常见，而肺部区域性缺氧状态在患者中更多见。在慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）中，全身性低氧血症可由换气不足和通气/灌注不匹配共同引起。临床证据表明，对于进展期COPD的患者，氧气的使用可能会降低COPD的死亡率。这可能是由于其对肺血流动力学的有利影响。严重的低氧血症患者长期进行吸氧（> 15小时/天），生存率将会增加。然而，统计数据显示，当COPD患者进展到在静息状态下出现中度动脉血氧饱和度下降的程度时，长期的氧疗并不能延长预期的寿命或者延迟首次入院的时间。在这种部分的COPD患者中，低氧血症的后果不仅限于气道，还可能导致肺动脉高压，全身性炎症，继发性红细胞增多症，骨骼肌功能障碍，肠道疾病和神经认知功能障碍等。
在肺部，COPD的危险因素，如吸烟等行为可引起肺部管腔炎症，增加白介素（IL）-6，IL-8，肿瘤坏死因子α（TNF-α）和干扰素（IFN）-γ的相关水平，促进氧化应激，加大活性氧（ROS）负担和自由基的产生。随后，这些因子主要通过活化B细胞的核因子κ轻链增强子（NF-κB）激活缺氧反应基因，并促进COPD的发展。不管刺激的类型如何，在COPD患者中，支气管上皮的结构变化和上皮细胞纤维化与上皮中HIF-1α阳性细胞的增加有关。
此外，以大鼠为模型的动物实验表明，吸烟等刺激可以诱导COPD的发生，并引发缺氧相关的分子信号。随着COPD的发展，HIF-1α的表达增加可能会导致炎症，氧化应激等进一步增加。
二.ROS与HIF-1α的激活相关联
香烟烟雾是氧化剂，尼古丁，重金属，芳芳香，醛和酚类化合物等的复杂混合物，含有大量自由基。吸烟会在肺部产生高浓度的ROS。ROS可能引起抗蛋白酶和表面活性剂的氧化失活，细胞凋亡，粘液分泌过多，细胞外基质重塑和肺泡上皮损伤等现象。总的来说，这些显著促进了COPD的发作，发展和恶化。ROS水平升高会显著诱导HIF-1α的表达。这种诱导性在非吸烟的情况下，例如ZnO纳米粒子的暴露处理后，依然可以实现。
评估HIF-1α和缺氧调节的基因及蛋白质为检查局部缺氧水平提供了一种可行的方法。研究者测量了由HIF-1α转录介导的缺氧反应基因和蛋白质，例如分化簇73（CD73），A2BAR，整联蛋白-β1和血管内皮生长因子（VEGF）-α等，以此反映局部肺的缺氧水平。特别的，VEGF-α是HIF-1α的应答基因，VEGF-α阳性的血管数量在COPD患者的网状基底膜中增加，这与COPD中的血管重塑的病理过程相关，且VEGF-α的表达水平在经过6个月的糖皮质激素治疗后未恢复正常。从动物试验中研究者也发现VEGF-α是促进炎症，加强血管通透性，促进血管生成，关联肺部晚期纤维化的重要因子。
三.在COPD中，由HIF-1α诱导，PAFR介导的细菌感染
组织缺氧及PAFR（血小板活化因子受体）介导与细菌粘附及感染之间的联系首先在体外胃肠道实验中被报道。缺氧的细胞中观察到了PAFR表达的上升，与细菌的侵入效率上升。同时，基因学研究(hairpin RNA）显示，近端PAFR启动子中有HIF-1α的结合位点，这表明了两者之间的密切关系。
针对肺部的实验显示，HIF-1α介导了PAFR在应激状态下的上升，同时导致了肺炎链球菌的感染率上升。在未暴露的细胞中，HIF-1α的表达与PAFR正相关。但是在HIF-1α敲除后，细菌反而无法感染细胞，而HIF-1α过量表达却不引起细菌感染效率的改变。这表明HIF-1α与细菌感染之间的通路并非只有PAFR一个途径。其具体机制尚未阐明，有研究认为其NF-κB有关。
四．小结与展望
缺氧状态及缺氧诱导因子对慢性阻塞性肺疾病的病理过程有深刻的意义。相关危险因素造成的肺部损害会导致通气功能的下降，与局部或系统性的低氧状态。低氧状态促进HIF-1α的表达，该因子的各种相关机制尚未明确，现认为其与ROS损害，血管新生以及细菌感染等有关。对HIF-1α等缺氧相关因子进行进一步探究，可以对疾病的机理有更深的了解，并且为新药品的开发，如针对PAFR等途径的抗菌药物，提供更多的思路。
参考文献：
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