1 机制：脑肠微生物通讯
有人认为肠道微生物与大脑之间的交流是一个盲区，我们对它的理解有限。然而，这可能被视为对当前知识状态的过度悲观分析。我们知道，脑－肠－微生物群轴是一种双向通信系统，即肠道微生物能够与大脑进行通信，而大脑也可以与肠道进行交流。尽管几十年来脑－肠通讯一直是研究的主题，但在最近才提出将肠道微生物作为这种背景下的重要载体进行探索。
信号传递的机制是复杂的，涉及神经、内分泌、免疫和代谢途径。临床前研究表明，迷走神经是外周肠道微生物与中枢介导的行为效应之间的基本神经传播途径，正如迷走神经切除术后，中枢鼠李糖乳杆菌（JB1）效应的消除所证明的那样。流行病学研究表明，接受迷走神经切断术治疗消化性溃疡的患者随其年龄的增长，患帕金森病的风险降低。肠道微生物群还通过改变前体水平来调节大脑单胺类物质，如血清素。例如，长双歧杆菌菌株35624已被证明可增加血浆色氨酸的水平，从而影响中枢五羟色胺。色氨酸是血清素的氨基酸前体，人脑的储存能力有限，因此需要从外围不断供应。这种供应源自饮食和一些可以合成该分子的肠道双歧杆菌。
许多肠道细菌可以合成和释放神经递质。乳杆菌和双歧杆菌属产生γ-氨基丁酸；隐孢子虫，芽孢杆菌和酵母菌属产生去甲肾上腺素；念珠菌，链球菌，隐孢子虫和肠球菌属可以产生五羟色胺；芽孢杆菌可以产生多巴胺；而乳杆菌可以产生乙酰胆碱。这些肠道来源的神经递质可以穿过肠壁的粘膜层，尽管它们不太可能直接影响大脑的化学反应。即使他们进入血流（尚未证实），他们也不能穿过血脑屏障。因此，它们对大脑功能的影响最有可能通过局部作用于肠神经系统而发生。短链脂肪酸（SCFA），包括乙酸，丙酸和丁酸，是肠道微生物活动的代谢产物，是一种丰富的能源。它们可以通过G蛋白偶联受体发挥中枢作用。
脑肠通讯的另一种途径是免疫系统——通过细胞因子发出信号。在肠道水平产生的这种分子可以通过血流传播到大脑。然而，在正常的生理情况下，它们不会越过血脑屏障，但是有越来越多的证据支持它们发出的信号穿过血脑屏障并影响大脑区域，如下丘脑室旁核和室周缺乏血脑屏障的器官。如果细胞因子白介素1和白介素6的血浆水平通过感染升高或以其他方式激活核心应激系统，则引起皮质醇的释放。这被认为是压力系统最有效的激活机制，并且与抑郁症等疾病密切相关。
2 抑郁症与肠道的关系
越来越多的证据表明，抑郁症等一些精神疾病可能与肠道生态失调有关，即微生物失调。
莱特 （Lyte）等人发现，以微小的亚临床剂量口服灌胃病原体空肠弯曲杆菌，会导致啮齿动物的焦虑型行为。最近发表的流行病学分析支持肠道感染和焦虑之间的联系。布鲁赫以前瞻性地确定肠道感染与远期焦虑症发作之间的关系。在研究人群中，有2577名受试者有肠道感染，4239名患者随后开始出现焦虑症。试验表明，肠道感染与随后的焦虑症的比值比显着增加有关。这项主要的流行病学研究为肠道感染与焦虑发展之间的联系提供了可靠的证据。Mahony等人在大鼠抑郁症的母体分离模型中研究了肠道微生物群。他们报告了这些动物皮质酮的升高，以及促炎细胞因子的增加和肠道微生物多样性的减少。在爱尔兰进行的一项研究中，抑郁患者皮质醇输出增加，粪便微生物丰富度降低，令人惊讶的是，当大鼠接受抑郁患者的人源化微生物群时，与健康对照相比，他们从行为和免疫的角度发展为抑郁表型。
3 饮食与抑郁症
3.1饮食与微生物群
低质量的饮食可能会导致抑郁症中可以观察到微生物群的改变。减少膳食多样性与减少必需营养素的摄入量可以减少特定微生物生长底物的可用性，这可能导致抑郁症的肠道生态失调。近几十年来，欧洲和其他地区的饮食模式经历了重大的成分变化，红肉，高脂肪食物和精制糖的摄入量增加。饮食的这种“西化”加上久坐的生活方式导致肠道微生物群的改变，这可能至少部分地导致慢性炎症性疾病的发病率增加，例如心血管疾病，肥胖症，炎性肠病和抑郁症。如果我们要提高食物的营养价值并积极影响心理健康，我们需要更全面地了解食物和微生物群之间的生物相互作用。许多人类研究已经评估了饮食对肠道微生物群的影响，但它们受到控制潜在混杂变量的困难的限制，尤其是生活方式行为。研究受到以下事实的限制：微生物群是从粪便样品中测序的，其不提供各种肠区域中微生物群的细节。考虑到这些限制，我们学到了一些与饮食模式和微生物群组成有关的有用教训。
3.2地中海饮食
越来越多的证据认为低质量饮食是导致严重抑郁症的一个危险因素。流行病学研究表明，地中海饮食人群的抑郁症患病率较低。富含水果，蔬菜，谷物和鱼类等成分的饮食似乎可以预防抑郁症，而高度加工食物和含糖量高的食物则容易导致抑郁。
但是，以上这些结论所依据的数据在很大程度上是观察性的。缺乏适当控制的研究。地中海饮食的积极影响可能是通过肠道微生物群－脑轴介导的，但也尚未得到明确证实。
澳大利亚最近的一项研究使用随机对照试验设计来研究饮食计划治疗重度抑郁症的疗效。结合膳食支持，侧重于使用改良后的地中海饮食来改善饮食质量，与社会支持控制条件进行比较。招募了67名满足重度抑郁症的标准并且评分为75或更低的患者，在膳食筛查工具中可能得分为104，这一分数表明基线饮食不良。如果患者接受抗抑郁药物治疗或接受心理治疗，他们需要在进入研究前至少2周进行相同的治疗。饮食干预组在基线和12周之间的抑郁评分显着高于社会支持对照组。总体而言，该试验的结果表明改善饮食可能是治疗抑郁症的有用策略，或者至少作为常规疗法的辅助手段。
Forsyth及其同事的另一项研究得出了类似的结论。此外，越来越多的证据支持这样的观点，即饮食影响健康的方式一般是由肠道微生物群调节。如果我们假设地中海饮食对预防和抑郁症的治疗有效，那么这种饮食的哪些成分会调节这些影响呢？
3.3多不饱和脂肪酸
大脑富含脂质，主要有复杂的极性磷脂，鞘脂，神经节苷脂和胆固醇[27]。它们涉及神经元的形态学和生理学。脑中的甘油磷脂含有高比例的多不饱和脂肪酸（PUFA），其衍生自必需脂肪酸，亚油酸和α-亚麻酸。脑中的主要多不饱和脂肪酸是二十二碳六烯酸（DHA），来自ω3脂肪酸，α-亚麻酸。花生四烯酸和二十二碳四烯酸均来自ω6脂肪酸，亚油酸。
Omega-3脂肪酸来源于鱼油，并且有相当多的流行病学证据表明，饮食中富含鱼类的人，心血管疾病发病率低于其他饮食。最近，人们关注的焦点是ω-3脂肪酸对抑郁症的影响。研究表明，鱼类消费量较高的国家抑郁率较低。然而，最近几十年的许多欧洲国家中，ω-3多不饱和脂肪酸的摄入量随着ω-6多不饱和脂肪酸摄入量的增加而下降。Hibbeln是最早展示ω-3多不饱和脂肪酸在心理健康中的重要性的人之一：在一项跨国研究中，他发现全球鱼类消费与抑郁症患病率呈显著负相关。随后的研究发现，抑郁患者血浆中ω-6 /ω-3比值发生改变，红细胞磷脂改变。在死后脑组织中，抑郁症患者的眶额皮质中发现了较低的DHA水平。
Nemets及其同事研究了22名对抗抑郁治疗无效的抑郁症患者[35]。 该研究设置平行组，双盲设计，其中二十碳戊酸（EPA）或安慰剂被添加到正在进行的抗抑郁药中。 在治疗的第3周，发现ω-3与安慰剂相比具有显着作用。 Peet等。 研究了70例抗抑郁治疗中EPA的作用[36]。 患者随机接受安慰剂或EPA，剂量为每天1,2或4克，持续12周。 他们在整个过程中继续服用抗抑郁药。 接受EPA的52名患者中有46名和接受安慰剂的18名患者中的14名完成了12周的研究。 每天1g组显示出比安慰剂组显着更好的结果。
DHA的结果尚无定论。 36名患有严重抑郁症的受试者接受DHA（2 g/d）治疗6周，与安慰剂治疗组相比，蒙哥马利 - 阿斯伯格抑郁评定量表评分没有差异。许多没有适当控制的开放标签研究报告了它的益处。鉴于缺乏安慰剂对照，需要谨慎对待这些结果。
3.4益生菌
我们一直都知道发酵食品对健康有益处，但直到最近才将这种益处扩展至心理健康方面。目前对益生菌的疗效进行了许多声明，但是大多数没有通过严格的安慰剂对照研究证实。心理生物被定义为当摄入足量时具有积极的心理健康益处的细菌。
已经建立益生菌益处的一个治疗领域是常见的胃肠病症IBS。几项安慰剂对照研究表明，双歧杆菌在治疗该病症方面非常有效。鉴于高达40％的IBS患者伴有抑郁症并且许多双歧杆菌具有抗炎活性，益生菌与抑郁症是相关的。
使用益生菌治疗抑郁症的主要原因在于它们抑制抑郁症促炎成分的潜能。益生菌/心理生物能改变这种异常免疫学吗？结果显示，IBS中的双歧杆菌将平衡从促炎细胞因子转变为抗炎细胞因子的反应。他们发现，经过双歧杆菌治疗，抗炎IL-10增加，促炎性IL-12活性降低。据报道，嗜酸乳杆菌也有类似的发现。
有几种用于药物开发的抑郁症动物模型。使用母系分离模型，发现长双歧杆菌35624使行为正常化并降低皮质酮水平。这可能表明特异性双歧杆菌菌株具有抗抑郁作用。
在最近的一项研究中，Benton及其同事使用安慰剂对照设计来检验益生菌对健康社区受试者情绪的影响。招募了一百三十二名平均年龄为62岁的受试者。在三周的时间内，他们每天食用含有益生菌或安慰剂的牛奶。在基线和治疗10和20天后评估情绪。那些将他们的情绪评为基线最差的人在研究结束时一般都体现了益生菌带来的改善。安慰剂没有注意到这种改善。
评估了妊娠期和产后给予鼠李糖乳杆菌HN001对产后抑郁和焦虑症状的影响。 212名女性被随机分配到HN001，211名被随机分配到安慰剂组。接受HN001治疗的女性在产后期间抑郁和焦虑得分显著降低。结果强烈支持这样的观点，即心理生物可以防止产后症状的出现。这是迄今为止文献中最好的人类干预研究。
3.5益生元／纤维素
益生元是由微生物群代谢的纤维，能够提高双歧杆菌等有益细菌的水平。益生元存在于芹菜，菊芋，大蒜等蔬菜中。许多小型临床对照试验评估了某些益生元对心理效果的疗效，结果令人满意。 Schmidt及其同事证明，在健康志愿者中，补充半乳糖寡糖（GOS）益生元3周能刺激双歧杆菌生长，这显着减少了皮质醇反应的激活，这种压力相关的激素与焦虑和抑郁有很强的联系。
这些结果表明，通过益生元摄入塑造微生物群组成可能会影响行为结果。在人类中，益生元补充反式GOS不仅可以增强双歧杆菌的生长，改善腹胀症状，而且可以显着降低IBS患者的焦虑评分。
高纤维饮食与抑郁症症状出现较少有关。当通过纤维来源进行分析时，总纤维含量较高的饮食（每天超过27克），蔬菜和面包/谷物（主要是全谷物）的纤维含量分别降低了42％，46％和41％有抑郁症状发生的可能性。在一项针对美国成年人的研究中，大量摄入全谷物与较低的抑郁评分正相关，并且日本女性的横断面研究发现，全谷物摄入量与抑郁评分呈负相关。
3.6多酚
多酚是植物中广泛存在的生物活性分子。它们大致分为黄酮类和非黄酮类。 红葡萄酒中发现的白藜芦醇具有强效的中枢神经系统作用。在抑郁症的动物模型中，已经显示可以减少抑郁型行为，同时减弱皮质酮和促炎细胞因子的释放。它还具有通过去乙酰化酶起作用的抗氧化活性，已知其被微生物群代谢并影响肠道中的厚壁菌/拟杆菌比例。多酚天然产物中姜黄素具有多种生物学和药理学特性。与安慰剂组相比，发现姜黄素可降低抑郁患者的唾液皮质醇水平。最近的数据也表明对增加肠道微生物多样性的影响。
3.7蛋白质
地中海饮食传统上摄入适量的红肉，大量摄入红肉可能会产生促炎作用。 最近对肉类消费的荟萃分析发现，与消费相关的抑郁风险略高。高度加工的肉类可能会产生特别负面的影响。
4 展望
抑郁症是一种多因素导致的疾病，需要综合多种因素加以治疗。可以想象，未来的精神病学家和心理治疗师会开出特殊的饮食处方来解决精神疾病患者的特定营养不足，平衡肠道菌群，减少慢性炎症，优化药理学和心理治疗的效果。
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