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除菌过滤技术在药品生产应用中存在的问题与对策

发表时间：2021/7/28 来源：《中国科技信息》2021年9月上作者：罗洋

[导读] 文章主要是分析了除菌过滤的原理，在此基础上讲解了除菌过滤器的分类，最后探讨了除菌过滤器的选择及使用情况，望可以为有关人员提供一定的参考和帮助。

天津金耀药业有限公司罗洋天津 300457

摘要：文章主要是分析了除菌过滤的原理，在此基础上讲解了除菌过滤器的分类，最后探讨了除菌过滤器的选择及使用情况，望可以为有关人员提供一定的参考和帮助。
关键字：除菌过滤器；原理；分类；应用
        1、前言
        除菌过滤器是无菌制剂生产过程中重要的组成部分，其的存在能够有效确保药品的无菌性，对于无菌生产有着十分重要的作用。在进行无菌生产的过程中应当选用合适的除菌过滤器，才能够有效确保药品的质量。
        2、除菌过滤的原理
        过滤除菌法是用物理阻留的方法将液体或空气的细菌除去，以达到无菌目的。细菌不能通过致密的微孔过滤材料，无菌过滤器通常用于产生无菌制剂，特别是非最终灭菌的产品。所用的器具是含有微小孔径的滤菌器。常用的滤菌器有薄膜滤菌器(0.45μm和0.22μm孔径)、陶瓷滤菌器、石棉滤菌器、烧结玻璃滤菌器等。除菌过滤器的孔径通常不超过0.22μm，可以达到消毒的效果，可以去除绝大部分的微生物。过滤原理基本分为三种，第一种是惯性撞击截留作用，当含有微生物颗粒的空气通过滤芯时，空气流仅能从纤维间的空隙通过，由于纤维纵横交错，迫使空气流不断改变运动方向和速度。由于微生物颗粒的惯性大于空气，因此当空气流遇阻而绕道时，微生物颗粒未能及时改变运动方向，而撞击并被截留在纤维的表面。第二种是拦截截留作用，当空气通过滤芯的气速较低时，惯性撞击截留作用很小，拦截截留作用起主要作用。当微粒直径较小、质量很轻，它随气流运动慢慢靠近纤维时，微粒所在主导气流受纤维阻碍改变流动方向，绕过纤维前进，并在纤维的周围形成一层边界滞留区，滞留区的气流流速更慢，进到滞留区的微粒慢慢靠近和接触纤维而被黏附截留。第三种是布朗扩散截留作用，当空气通过滤芯时，直径很小的微粒在缓慢流动的气流中，会有明显的布朗运动，促使微粒和纤维接触和被捕获。这种作用在较大的气速、较大的纤维间隙中不起作用，因为此时布朗运动不明显。
        3、除菌过滤器的分类
        当前药品制造商通常使用的过滤器在外部结构方面是圆柱形的，α型和扁平板。在内部过滤材料上，过滤器主要分为亲水性灭菌过滤器（水可浸润的）和疏水性灭菌过滤器（水不可浸润的）。亲水过滤材料主要用于水或水/有机溶液混合物的灭菌过滤，如PVDF改性聚偏氟乙烯以及PES聚醚砜等。疏水性过滤介质主要用于溶剂、酸、碱、化学过滤、气体过滤，如PTFE聚四氟乙烯等，不同的膜材料不仅影响过滤器的性能，同时也影响到溶解和沉淀所产生的物理作用、热能等，混合纤维素酯可以制成扁平的过滤膜，进行精细的过滤。聚丙烯（PP）可以制成折叠过滤器。聚丙烯系列过滤器元件主要由聚丙烯膜制成，具有高截取效率，污染物容量大，化学相容性好，低溶解度和使用寿命长的特点。由于其孔径大，因此属于粗过滤材料，并且通常用于盒式滤芯。PVDF具有良好的耐热性和化学稳定性，可以承受蒸汽灭菌，耐高温，可以制成亲水过滤膜。它广泛用于药品生产中注射用水、药品溶液的过滤，其主要是属于精细过滤材料。聚醚砜滤芯是一种亲水性无菌级折叠滤芯，具有占滤膜面积百分之八十以上的微孔率及独特的微孔几何形状。通量大，对蛋白质及微生物制剂的吸附比尼龙膜和醋纤膜低。尼龙通常用于液体的精细过滤，尼龙微滤膜作为尼龙滤芯的过滤介质，具有天然的亲水性，强度高，韧性好，无纤维。聚四氟乙烯是一种疏水性材料，可制成折叠式，聚四氟乙烯过滤器是用疏水性聚四氟乙烯微滤膜或亲水性聚四氟乙烯微滤膜作为过滤介质，具有良好的耐热性和化学稳定性，是一种应用广泛的过滤材料，通常用于空气的精细过滤，主要用于筒式过滤器当中。

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        4、除菌过滤器的选择及使用
        4.1、除菌过滤器的选择原则
        除菌过滤是药物生产中非常重要的控制无菌的手段。对非最终灭菌产品，是去除产品中微生物的唯一方法，而药品制造商首先考虑灭菌过滤器的选择，以下原则应基于在选择过滤器时，通过相应的验证，过滤材料的吸附性等因素考虑。滤芯的材质要保证不能在过滤中释放，也不能有纤维脱落，应具有良好的兼容性。同时应该可以精确地检测过滤器的完整性，例如使用气泡点，单向流动测试等。所选灭菌过滤器的过滤材料能承受121℃蒸汽灭菌，微生物截留试验合格。生产过程中选择合适的灭菌过滤器通常通过一系列小规模试验进行，确定适合生产工艺的最佳滤料类型，通常在滤膜过滤前增加一个深度过滤器和一个表面过滤器来优化组合。由于钛棒可以进行粗过滤，因此通常选择具有较大过滤能力的粗过滤器，并且孔径可以为10μm，5μm或3μm，它起到了精细过滤的前过滤。粗过滤之后，选择精细过滤，如聚醚砜或聚丙烯等等，并且孔径可以为0.6μm，0.45μm或0.2μm，通常是具有最大过滤抑制率的膜过滤器，用于实现最终过滤。
        4.2、除菌过滤器的使用
        从产品的角度来看，应注意液体药物过滤的无菌保障水平。例如，对于除菌过滤，最好采用渐变过滤以避免终端过滤器中过量的微生物泄漏。最好不要在灭菌过程中使用超滤膜，这不能满足灭菌要求。选择过滤器元件时，必须考虑过滤元件的标记规格，以及是否具有合适的孔径完成灭菌过滤;在过滤器元件投入使用之前，应进行微生物挑战测试;还应验证过滤器元件的清洁，保存和灭菌，以避免通过反复使用引起可能的热原和微生物污染的情况。更重要的是，如果使用无菌过滤，应尽可能使用多个通道的过滤器，并且降低破坏过滤元件的风险，这样可以降低微生物污染的风险。每批生产之后，必须要进行完整性测试。如果选择使用除菌过滤器，还有必要验证，验证过程和方法需要考虑最差条件，旨在通过验证，模拟在最差条件下过滤后，完整性检测可以通过。选择过滤批次时，有必要证明当过滤器重复使用时，不同批次之间的清洁方法和清洁效果不会影响药物的质量。还应考虑过滤器的破损，折叠过滤元件损坏的主要原因是其化学降解，局部的化学损伤和滤膜折叠顶部的变薄通常是由于膜顶部的流体富集，容易导致腐蚀，这在蒸汽条件下加剧。
        5、结束语
        由上可知，除菌过滤技术已被广泛应用在我国的制药行业中，除菌过滤是无菌制剂生产中重要的组成部分，其能够有效的保障药品的无菌，为此有关人员应当充分了解到其的使用原则和注意点。
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