王 波
贵州师范学院教学实验管理中心 贵州 贵阳 550018
【摘要】槲皮素是自然界广泛存在的多醇羟基黄酮类化合物，又名栎精、槲皮黄素，化学名为3，3'，4，5，7-五羟基黄酮，分子式为C15H10O7，分子量为302.24。槲皮素存在于多种植物的花、叶与果实中，具有抗肿瘤，抗氧化，抗炎，抗血栓，抗病毒，心血管保护，免疫调节等多种药理学作用［1］本文将近年来槲皮素药理学作用的研究进展做一综述，旨在促进槲皮素的研究、开发及利用。
【关键词】槲皮素；作用；研究
1 抗肿瘤作用
1.1调节相关蛋白的表达
槲皮素通过多种途径对多种肿瘤都具有抗肿瘤特性。槲皮素可通过诱导肿瘤细胞的凋亡发挥抗肿瘤作用。槲皮素能通过上调Bax 蛋白和下调Bcl-2 蛋白的表达来诱导癌细胞的凋亡。研究报道，槲皮素可能通过下调Bcl-2 的表达和上调Bax 的表达，降低Bcl-2 /Bax 的比值，诱导脑胶质瘤细胞凋亡［2,3］。 槲皮素还能抑制黑素瘤A375 细胞增生，并诱导其凋亡，其作用机制可能与调节Bcl- 2和Bax 基因有关［4］。槲皮素通过下调人宫颈癌细胞（SiHa 细胞）中细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）的表达，抑制SiHa 细胞的活力和增殖[5]。槲皮素能降低乳腺癌MCF-7 细胞株中Survivin 的表达，使癌细胞停滞在G0/G1 期，抑制癌细胞增殖，促使癌细胞凋亡，且槲皮素对癌细胞的抑制率与药物浓度和作用时间成正比［6】。
1.2影响相关信号通路
槲皮素纳米粒也使Akt 和EＲK1 /2 信号通路失活。 Brito 等［7］ 观察到槲皮素纳米粒加速了caspase-9、caspase-3 的分裂，诱导细胞色素c( cytochrome C，Cyto-c) 的向上释放，促进了肝癌细胞的凋亡，同时研究者还发现槲皮素纳米粒可通过降低AP-2β 的表达和降低其与HTEＲT 启动子的结合来促进端粒酶逆转录酶( human telomerase reverse transcriptase，hTEＲT) 的抑制。槲皮素纳米颗粒通过灭活caspase /Cyto-c 途径、抑制AP-2β/hTEＲT、抑制NF-κB/COX-2 和阻断Akt /EＲK1 /2 信号通路而发挥抗肿瘤作用。
1.3 调控相关基因
Casella 等［8］发现，槲皮素可调控cyclinD1、cyclin E 等多个基因，减少G1 期细胞数，使癌细胞分裂周期停滞于G2/M 期，从而预防肝癌的发生。
1.4 增强抗肿瘤药物作用
槲皮素可抑制小鼠P388 白血病实体瘤的生长与转移，联用阿霉素抑瘤效果更为明显，其机制与槲皮素减少阿霉素诱导的COX-2 mRNA 及多药耐药基因MDRImRNA 共表达，降低多重耐药性的发生率有关［9］。
2 抗氧化作用
机体在新陈代谢过程中会产生大量的氧自由基，。当机体产生和清除氧自由基的平衡体系被打破时，大量的氧自由基蓄积在体内，引起脂质过氧化，细胞膜的破坏使细胞内外渗透压改变，导致细胞肿胀死亡；过量的氧自由基还会破坏体内的大分子物质如核酸DNA、蛋白质和脂类等，从而影响细胞正常的物质和能量代谢，导致疾病的发生。槲皮素可通过提高CAT、SOD等酶的活性，抑制丙二醛（MDA）的生成，降低细胞氧化应激的水平［10］.槲皮素对活性氧自由基的直接清除作用可能与结构中富含酚羟基相关。酚羟基可通过提供活性氢灭活自由基，同时自身被氧化为具有较高稳定性的自由基的方式发挥抗氧化作用［11］。
3 抗炎作用
槲皮素主要是通过抑制炎症因子的形成从而发挥抗炎作用。刘萍等发现槲皮素对PM2.5所引起的支气管上皮细胞炎症反应有一定的保护作用，其机制可能与调控TLR4/NF-κB通路，进而调节NO 释放，降低炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6 等的分泌有关[12]。研究发现，槲皮素可以通过抑制NF- B p65 和Akt的磷酸化激而减少心脏成纤维细胞TNF- 、IL-1 的分泌[13]。
4 抗血栓作用
槲皮素可以抑制血小板功能和凝固酶活性，延缓血栓形成；还可加速血栓的溶解，发挥抗血栓作用。槲皮素可增加人脐带静脉内皮细胞（ECs）组织纤溶酶原激活物（t-PA）分泌，加速血栓纤维蛋白溶解，其机制可能与槲皮素通过p38MAPK通路激活t-PA基因启动子特定区域而增加t-PA的表达有关[15]。
5抗病毒作用
Epstein-Barr 病毒（EBV）是一种人类伽玛-1型疱疹病毒，槲皮素能减少信号转导刺激病毒感染的细胞凋亡，诱导EBV 基因转录，抑制EBV 感染[16]。对A 型流感病毒（IAVs）而言，槲皮素在流感感染的早期表现出抑制活性，还可以利用假病毒药物筛选系统抑制H5N1 病毒的侵入[16]。
6 心血管保护作用
槲皮素可以通过抗炎、抗氧化应激、降血脂和降血压作用减少血管内皮损伤，预防动脉粥样硬化，降低发展为缺血性心脏病的风险。槲皮素可抑制心肌缺血-再灌注诱发的氧化应激和炎症瀑布相关因子TNF- 、CRP、IL-1 的释放，同时减少Bax表达、增加Bcl-2 表达而抑制心肌细胞凋亡，其作用机制与槲皮素调节PI3K/Akt信号通路有关[17]。
槲皮素还能显著降低血管紧张素Ⅱ诱导的心肌组织TGF- 1、CTGFmRNA的表达，抑制成纤维细胞DNA合成和胶原的分泌；还可减少心肌细胞ECM的沉积，抑制心肌纤维化，保护心肌正常舒缩功能[18]。
7 免疫调节作用
槲皮素通过抑制淋巴细胞活化和增殖来发挥免疫调节作用。Lugli E等发现槲皮素对白血病细胞系的凋亡潜能高于外周血单核细胞( peripheral blood monouclear cell，PBMC) ，同时能够抑制T 细胞增殖和活化等正常免疫功能[19]。
目前研究结果，其具有抗氧化、抗炎、抗病毒、抗肿瘤、降糖、降脂、免疫调节等生物活性和广泛的药理学作用，对治疗细菌感染、病毒感染、肿瘤、糖尿病、高血脂和免疫系统疾病均具有十分重要的临床意义。但由于槲皮素本身存在一定的毒副作用，因此目前其的治疗研究大多集中于细胞、动物模型中；对于槲皮素治疗效果的通路机制分析也未形成系统的理论； 同时槲皮素本身在具有致癌性的同时又具有抗肿瘤特性，这在以后的研究中也会有一定考虑。综上所述，槲皮素的药理作用研究前景是巨大的，我们可以预见，在不久的未来槲皮素会在各类医学领域中将发挥重要的作用。
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【基金项目】贵州省教育厅“125”重大科技专项[黔教合重大专项字(2012)013号]；贵阳市科技局项目： [2012204]
【作者简介】王 波(1968-)，男，四川会理人，教授，博士，主要从事生物技术与分子药物学研究。