摘要：抗凝是预防和治疗静脉血栓栓塞症（VTE）的关键。目前常用的口服抗凝药物维生素K受体拮抗剂存在起效慢、治疗窗窄、剂量效应变化大等缺陷，而近年来研发的新型口服抗凝药则致力克服这些缺陷，为预防和治疗VTE提供了新的选择。
关键词：静脉血栓栓塞症；抗凝治疗；新型口服抗凝药
静脉血栓栓塞症（venousthromboembolism，VTE）的传统抗凝药物为口服抗凝药维生素K拮抗剂及肠外给药（如普通肝素及低分子肝素），但其临床应用也有明显的不足之处，例如华法林治疗窗窄、起效慢且作用时间长、需频繁监测国际化标准比值（internationalnormalizedratio，INR）及调整药物剂量、易受食物及药物影响、治疗反应个体差异大等，给VTE的长期治疗与管理带来困难与不便，而普通肝素及低分子肝素的使用方法（皮下或静脉注射）耗时且不便、易引起注射部位不适、依赖肾脏清除功能、引起骨质疏松及肝素诱导的血小板减少症、需实验室监测等。正是上述抗凝药物的不足引发了新型口服抗凝药物（noveloralanticoagulants，NOACs）的研制与开发。NOACs主要有两大类：一类是直接Ⅹa因子抑制剂，主要包括利伐沙班（rivaroxaban）、阿哌沙班（apixaban）和爱多沙班（edoxaban）；另一类是直接Ⅱa因子（凝血酶）抑制剂，主要包括达比加群（dabigatran）。NOACs无需常规监测、起效快、抗凝效果可预测、剂量固定、受食物与药物作用影响小，因此得到了越来越多的关注。
1 新型口服抗凝药物（neworalanticoagulants，NOACs）及其优势
基于血栓栓塞性疾病所造成的巨大社会经济负担以及现有口服抗凝剂的缺陷，过去10年里，研究者致力于开发出更安全、有效、使用更方便的新型口服抗凝药物。相较于传统抗凝药物，NOACs具有以下优势：（1）起效快、半衰期短。NOACs达峰时间基本在4h以内，能够快速发挥其抗凝作用，因此与华法林不同，在应用初期不需肝素类药物的桥接。同时，NOACs的半衰期也远小于华法林，在围手术期或有创操作前调整凝血功能及药物桥接时具备优势。（2）相互作用少、效应剂量变化小。NOACs与其他药物相互作用的位点远少于华法林（仅CYP3A4、P-gp），同时作用于该位点的药物并不多，因此，影响NOACs药效的条件较华法林可控许多。此外，NOACs的推荐指导剂量适用于大多数人，且在不同年龄、性别、种族等情况下无明显效应差别，这就增加了病人的依从性。（3）不需实验室监测。由于NOACs的抗凝活性不依赖于抗凝血酶且治疗窗宽、效应剂量变化小，因此不需监测INR频繁调整用药。（4）较低的颅内出血发生率。出血倾向是抗凝治疗不得不面对的并发症，尤其是颅内出血，常是致命性的。在多个临床Ⅲ期试验中，较之华法林，NOACs降低了颅内出血发生率。
目前已有4种NOACs进入或完成了临床Ⅲ期试验。
根据新型口服抗凝药物的作用靶点，可以将其分为两类——直接凝血酶抑制剂（directthrombininhibitors，DTIs）和直接Ⅹa因子抑制剂。（1）DTIs的代表药物为达比加群（Dabigatran）（前体药物为达比加群酯DabigatranEtexilate）。凝血酶（凝血因子Ⅱa）在凝血过程中具有核心作用。DTIs特异性阻滞凝血酶的活性，从而阻滞纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，最终阻断了“凝血瀑布”的最末步骤。DTIs的抗凝作用不需辅因子，且与维生素K无关；其抗凝效果具浓度依赖性；可以灭活游离凝血酶，也可灭活与纤维蛋白结合的凝血酶。达比加群使用前需要先使用低分子肝素，再转换到达比加群。而且，达比加群对肾功能的要求更高，当肌酐清除率CrCl＜30mL/min，则为禁忌。（2）直接Ⅹa因子抑制剂。凝血因子Ⅹa（FⅩa）是外源性及内源性凝血途径的交汇点。FⅩa在Ca2+的参与下与FⅤa在磷脂膜表面形成FⅩa-FⅤa-Ca2+-磷脂复合物，即凝血酶复合物，进而激活凝血酶原。直接Ⅹa因子抑制剂即通过与Ⅹa因子的活性位点结合，阻止凝血酶原转变为凝血酶从而发挥抗凝作用，且抗凝作用不依赖内源性抗凝血酶。包括利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班。利伐沙班和阿哌沙班可以代替肝素和VKAs拮抗剂，不需要皮下注射低分子肝素进行桥接，真正实现单一用药，利伐沙班为3周负荷量，阿哌沙班为1周负荷量。维持剂量为每日1次的利伐沙班比每日2次的阿哌沙班使用更为方便。它们对肾功能的要求低于达比加群，当CrCl＜15mL/min，则为禁忌。
2 NOACs的临床应用
NOACs治疗血栓栓塞性疾病的多个临床适应证已获得批准。如：达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班用于全髋或膝关节置换术后预防VTE的发生；依杜沙班用于预防全髋或膝关节置换术后以及膝关节骨折病人发生VTE（仅限于日本）；利伐沙班用于DVT及PE的治疗及预防再发；利伐沙班、阿哌沙班、达比加群酯用于非瓣膜性房颤病人预防卒中及全身性栓塞的发生。
但是对于心动过速、低血压、严重呼吸困难、腿部大面积肿胀（如果需要考虑进行溶栓）的病人，目前无临床试验提示NOACs在这些病情中的应用结果，因此，在这些病人中，仍首选肝素或低分子肝素。由于新型口服抗凝药物为小分子药物，这些药物可以通过胎盘，而目前也尚未确定NOACs在妊娠及哺乳期病人中应用的安全性，因此在这类病人中禁用。由于NOACs缺乏特异对抗剂和有效可行的实验室监测方法，其使用期间的出血风险（尤其是致命出血）不容忽视；同时NOACs较短的半衰期是一把双刃剑，为达到持续的抗凝效果，需每天服用，一旦漏服，其生物学效应很快消失，因而存在治疗漏洞；另外，NOACs物目前价格昂贵，这也限制了它的广泛应用。
因此，尽管NOACs为VTE的治疗、预防提供了新的选择，然而其在短期内仍无法完全取代传统口服抗凝剂VKAs。NOACs的代谢、个体应用差异、临床使用最佳剂量等情况仍需深入探索。
参考文献
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