李佳
（昆明市妇幼保健院；云南昆明650031）
【摘要】迄今为止，出生后患有呼吸窘迫综合征（RDS）的早产儿已经通过气管内插管，肺泡表面活性物质的滴注和机械通气相结合的方法进行治疗。早产儿的非侵入性通气支持（NIV）如经鼻腔持续气道正压通气（nCPAP）是出生后选择性气管插管的合理替代方法。最近，一项关于比较传统治疗方式和nCPAP的大型对照试验的Meta分析表明，CPAP降低了早产儿发生支气管肺发育不良（BPD）或死亡的的风险。目前，大部分NICU已首选NIV作为早产儿RDS的治疗方式，但是何时，以何种方式给予外源性肺泡表面活性物质仍不清楚。为了解决这个问题，提出了微创表面活性物质治疗方法（MIST）。MIST方法包括通过咽内滴注，雾化，喉罩和细导管给予外源性肺泡表面活性物质。在最近的临床试验中，发现通过细导管给予表面活性剂减少了RDS早产儿后续气管插管和机械通气的需要。有越来越多的证据表明MIST可作为有自主呼吸早产儿治疗RDS的INSURE（插管 - 表面活性物质 - 拔管）程序的替代方法。总之，MIST在早产儿中是温和，安全，可行和有效的。
【关键词】呼吸窘迫综合征，肺泡表面活性剂，无创呼吸支持
呼吸窘迫综合征（RDS）是新生儿呼吸系统疾病发病率较高的疾病，也是导致新生儿死亡的主要原因。多年来，RDS的新生儿通过气管插管、肺泡表面活性物质替代疗法（SRT）与机械通气相结合的方法进行治疗。SRT疗法可有效降低早产儿肺部疾病的发病率和死亡率，并已成为RDS早产儿的主要治疗方法[1,2]。目前，已经有很多关于表面活性物质给药药时间的研究在20世纪90年代末和21世纪初，预防性SRT疗法可降低呼吸系统疾病的发病率（相对风险[RR]，0.69; 95％置信区间[CI]，0.55-0.86）和死亡率（RR，0.84; 95％CI，0.74-0.95），与延迟选择性表面活性剂治疗新生儿RDS[3,4]相比，预防性SRT疗法逐渐被广泛接受。
但是，SRT疗法中气管插管可能会引起不良反应，气管插管后正压通气也可能增加早产儿的急性肺损伤[5]。为了减少这些患儿的急性肺损伤，开始使用无创通气，例如持续气道正压通气（CPAP）逐渐成为出生后有自主呼吸的早产儿的主要治疗方法。与气管插管，正压通气、表面活性物质的应用相比，CPAP治疗可能具有更佳的短期和远期效果[6-10]。三项Meta分析显示，早期CPAP治疗可降低支气管肺发育不良（BPD）的发生率[11-13]，欧洲围产医学协会和美国儿科学会建议使用无创通气作为早产儿呼吸窘迫综合征的首选呼吸支持[14,15]。虽然CPAP作为首选的呼吸支持，但是否给予非气管插管的新生儿肺泡表面活性剂，以及采用什么方法给药仍不清楚[16]。INSURE技术（Intubation-surfactant-extubation）是解决CPAP-表面活性剂给药方式的第一种方法。 Verder等[17-19]使用INSURE方法给药发表了2项随机对照试验，这个给药方法随后在斯堪的纳维亚半岛被广泛接受。最近的报道显示INSURE技术减少了给药后气管插管的需要，并缩短了机械通气使用的持续时间[20-22]。
但是，INSURE技术需要使用镇静药物。镇静药的副作用包括心动过缓或低血压等，以及拔管困难。所以，许多新生儿科医生正在研究无创或微创的给药方法，以避免气管插管和镇静药物的使用[23,24]。微创表面活性剂治疗（MIST）也称为微创表面活性剂给药（LISA），包括咽内表面活性剂滴注[25]，表面活性剂雾化[26]，通过喉罩进行表面活性剂滴注[27]，以及通过细导管进行气管内表面活性剂滴注[28]，其中最常用的方法是细导管气管内给药[16,29,30]。 本文就是在可行性研究，队列研究和临床试验研究的基础上对这几种MIST疗法的进展进行一个更新。
一、不同的MIST给药方法
目前有四种不同的MIST给药方法，即咽内表面活性剂滴注，表面活性剂雾化，喉部面罩引导的表面活性剂滴注和通过细导管气管内表面活性剂滴注[31]。
（一）咽内表面活性剂滴注
咽内表面活性剂滴注是最古老的方法。在早产儿第一次呼吸前将肺表面活性剂注入咽部，当早产儿开始呼吸时，肺泡表面活性剂就可以在气-液界面扩散。Enhoerning和Robertson在1972年首次将这个方法应用于早产兔模型，结果表明该方法可有效改善早产兔的肺功能[46]。1987年，Ten Center Study Group首先开展了早产儿咽内滴注肺表面活性剂的随机试验。 Dambeanu等[32]进行了一项出生后咽内表面活性剂滴注与气管插管给予表面活性剂在胎龄28-33周的早产儿中应用的多中心临床随机试验。2004年，Kattwinkel等人对23名出生胎龄在27-30周的早产儿进行了这个给药方法可行性和安全性的研究。2011年，Cochrane评价显示在早产儿第一次呼吸前，在咽内滴入表面活性剂是可行的，安全的，有效的，但没有较好的随机对照试验[47]。
（二）表面活性剂雾化
表面活性剂雾化是一个古老的概念，可称为非侵入性操作。使用雾化器以气雾化方式给药。但作为气溶胶的给药方式受到许多技术问题的限制：雾化过程中药物的稳定性，以及表面活性剂的损耗[48]。Fok等[49]在动物模型中测试了喷射雾化器和超声雾化器，他们发现这些类型的雾化器在SRT疗法中无效。
表面活性剂雾化技术在早产儿中的应用目前已发表了三项可行性研究和2项随机实验。其中有四项研究使用喷射雾化器，一项研究使用振动膜雾化系统。这些试验表明，雾化表面活性剂是安全可行的，并且有一些临床病情改善的证据[50]。但是，许多问题仍未得到解答，如：雾化器在呼吸回路中的正确定位，雾化期间如何给予非侵入性呼吸支持，选择哪种表面活性剂，合适的剂量，以及哪些是最有可能受益于雾化表面活性剂治疗的早产儿等[48]。这个给药方法需要多中心，随机对照试验。
（三）通过喉罩进行表面活性剂滴注
2004年，Brimacombe等[57]报道了2例患儿在SRT中使用喉罩给药的可行性。随后也有一些这项技术相关的病例报告和随机试验[27,33-35]。 Attridge等[35]在一项随机对照试验中，比较了26名出生体重超过1,200 g，发生RDS的新生儿使用喉罩给药和单独使用CPAP治疗RDS的效果。在最近的两项随机对照实验中，比较了通过喉罩滴注表面活性剂和INSURE技术的治疗效果[36,37]。研究表明，两组之间的短期结果没有差异。
（四）通过细导管进行表面活性剂给药（气管导管）
通过细导管的表面活性剂滴注有两种基本方法：Cologne方法和Hobart方法[38,39,43]。Verder等人[58]首次描述了通过细导管进行气管内表面活性剂给药，并将其作为INSURE技术的替代方法。2007年，Kribs等人[28]使用Cologne方法给药并发表了第一个可行性研究，他们使用4~5FG的鼻饲管和Magill镊子将细导管引入声带。这项技术是RDS治疗方案中的一部分，目的是避免RDS的早产儿在出生后72小时内进行气管插管和正压通气[29,41]。最近的Meta分析中指出，通过细导管给药的技术显著降低了早产儿生后最初72小时内机械通气需求和机械通气持续时间，氧气需要持续的时间和nCPAP的需求，但总体死亡率无显着差异[55]。目前关于使用Cologne方法，已经开始进行进一步的单中心和多中心观察研究。
2011年，Dargaville等人[39,40]在不使用Magill镊子的情况下，对上述给药方法进行了改良，称为Hobart方法。Dargaville等人[39,40]评估了2项使用Hobart方法通过血管导管滴注表面活性剂的观察性研究。上述2项观察性研究发现，RDS患儿的氧合得到迅速持续改善，吸氧持续时间缩短，减少早期机械通气的需要，但总的机械通气持续时间和BPD发生率无显著性差异。目前正在进行一项大规模的随机对照试验，是在RDS的早产儿中使用Hobart方法进行MIST给药（OPTIMIST-A试验）的试验。OPTIMIST-A试验是一项多中心，随机对照试验，选择胎龄25至28周出生的RDS早产儿在CPAP呼吸支持下，通过血管导管给予肺泡表面活性剂。纳入标准是出生后6小时内，需要CPAP支持，并且吸入氧气浓度（FiO2）不低于0.3的RDS早产儿。实验组通过Hobart方法给予表面活性剂（poractant alfa，200 mg/kg），对照组只使用CPAP。
二、未来要解决的问题
（一）患儿的选择
并非所有接受CPAP治疗的早产儿都对MIST给药取得良好的效果。许多轻度RDS的早产儿仅需用CPAP治疗。一些中至重度RDS的患儿接受CPAP治疗后，理想情况下应接受预防性或早期使用表面活性剂以达到最佳治疗效果[51]。所以，应治疗典型的RDS的患儿才能获得MIST的最佳治疗效果。在AMV试验和Take Care研究中使用0.30和0.40的吸氧浓度阈值作为需要给予表面活性剂的临床预测工具[42,59]。
（二）MIST技术
尽管有许多关于各种MIST技术的研究，但并没有比较各种方法的相关研究。所有MIST技术的操作都应由经过培训和有经验的临床医生进行，以降低操作的失败率。需要选用合适的表面活性剂以及表面活性剂给药的方法。应开发和测试专门的微创表面活性剂给药装置，例如喉罩或细的气管导管。最后，可以考虑使用可视喉镜，以确定给药装置的确切位置，保证MIST技术的成功[16]。
（三）操作前用药
MIST技术操作前给药包括口服糖水，阿托品，阿片类药物，氯胺酮，异丙酚，咖啡因，吗啡，芬太尼，肌肉松弛剂和利多卡因喷雾等[16,52]。根据2017年发布的欧洲的一项调查问卷，52％的新生儿科医生在实施MIST[52]技术前，不给予任何药物。之前在INSURE技术中使用镇静药很常见，但在MIST技术中，患儿的自主呼吸在肺表面活性剂的分布扩散中起主要作用，因此，镇静药对患儿自主呼吸的抑制作用可能对MIST技术产生不利影响[42]。
（四）剂量和准备
因为MIST技术要相对快速地实施，容易发生表面活性剂的返流[16]，所以在有自主呼吸的新生儿中，要考虑使用表面活性剂的剂量。在已发表的多项研究中表明，使用表面活性剂剂量为100或200 mg/kg，但建议使用200 mg/kg以达到更好的效果[30]。还需要进一步研究以确定最佳表面活性剂剂量，需要验证相对大剂量（4-5 mL/kg）的给药对于MIST是安全有效的[16]。
（五）安全性
MIST技术短期的不良反应常见的有咳嗽，恶心，呕吐，药物返流，呼吸暂停，心动过缓和氧饱和度的波动等[6,52]。 此外，在MIST技术操作期间或操作结束之后，可能需要面罩正压通气，可能会发生操作失败，单侧肺表面活性物质的沉积，粘膜出血，肺出血或气道阻塞等[48,52]。一些研究表明，MIST技术可能与坏死性小肠结肠炎或自发性肠穿孔的发生风险增加有关，但需要大规模随机对照试验来证实上述的关联[44,45]。
对MIST治疗的患儿进行了2项长期随访研究。Porath等[53]对可行性队列研究进行了6年的随访，在存活率和没有发生严重神经系统后遗症方面，实验组的结果要优于对照组。Teig等人[53]同样也随访了使用MIST技术的患儿至矫正胎龄36个月时，发现MIST组的患儿有更好的Bayley评分，智力发育指数(Mental Developmental Index)和运动发育指数(Psychomotor Developmental Index)。
三、结论
MIST技术是一种在有自主呼吸的RDS患儿中，不需要气管插管，微创给予表面活性剂的方法。目前有四种不同的MIST方法，即咽内表面活性剂滴注，表面活性剂雾化，喉部面罩引导的表面活性剂滴注和通过细导管气管内表面活性剂滴注。有越来越多的证据显示通过喉罩滴注表面活性剂可以作为INSURE技术的替代方案。一些临床研究显示MIST通过细导管气管内给药方法优于单独使用CPAP或通过INSURE技术治疗RDS[56]。此外，通过细导管给药的MIST技术对于患有RDS的早产儿似乎是温和，安全，可行和有效的。咽内表面活性剂滴注和表面活性剂雾化侵入性较小，但推荐这些方法的数证据不多。今后需要进一步的研究来解决MIST方法的不确定性，包括适当的患儿选择，最佳的表面活性剂剂量和给药方法，以及是否需要术前给予镇静药等。
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