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鼻咽癌耐药相关蛋白的研究

发表时间：2020/1/2 来源：《医师在线》2019年10月19期作者：余彬彬韦军葆

[导读] 鼻咽癌耐药是目前制约鼻咽癌治疗的一个主要阻碍，而肿瘤耐药机制是一个复杂的、多因素、多机制相互作用和影响的过程。

　　　　余彬彬韦军葆
　　（广西医科大学附属肿瘤医院放疗科；广西南宁530021）
　　
　　
　　【摘要】鼻咽癌耐药是目前制约鼻咽癌治疗的一个主要阻碍，而肿瘤耐药机制是一个复杂的、多因素、多机制相互作用和影响的过程。近年来，随着比较蛋白质组学技术的广泛应用，已在鼻咽癌肿瘤细胞系和组织中鉴定并验证出大量新的鼻咽癌耐药相关蛋白以及相关抑制剂，本文就近年来发现及研究较多的鼻咽癌耐药相关蛋白进行综述与分析。
　　【Abstract】Nasopharyngeal carcinoma drug resistance is currently a major obstacle to the treatment of nasopharyngeal carcinoma, and the mechanism of tumor resistance is a complex, multi-factor, multi-mechanism interaction and impact process. In recent years, with the wide application of comparative proteomics technology, a large number of new nasopharyngeal carcinoma drug resistance-related proteins and related inhibitors have been identified and verified in nasopharyngeal carcinoma cell lines and tissues. More nasopharyngeal carcinoma drug resistance-related proteins were reviewed and analyzed.
　　【关键词】鼻咽癌，化疗耐药，耐药相关蛋白，耐药机制
　　【Key words】NPC，Tumor chemotherapy，drug resistance mechanism，Resistance-associated protein
　　作者简介：余彬彬（1979.4-）女，博士，主治医师，主要从事肿瘤的放射治疗工作。
　　通讯作者：韦军葆（1979.4-）男，硕士，副主任医师，主要从事肿瘤的放射治疗工作。
　　鼻咽癌是在欧美国家比较少见，但在东南亚和中国是一种高危的、发病率较高的头颈部肿瘤[1]。鼻咽癌是高度放射敏感的肿瘤，放射治疗（R T）是鼻咽癌治疗的主要手段，在临床上，I/II期患者的通过放化同步治疗可明显提高5年总生存率(OS，5年时为94.5%)，而在Ⅲ/IV期患者疗效欠佳 (OS，5年时为72.3%)，并且单纯放疗的Ⅲ/IV期患者生存率更低(OS，5年时为54.2%)，因此，化疗也是鼻咽癌治疗的一个重要手段，了解鼻咽癌的耐药机制、增强化疗疗效，对提高局部晚期鼻咽癌的疗效有重要意义[2-4]。
　　1 蛋白组学研究中的鼻咽癌耐药差异蛋白
　　1.1 谷胱甘肽s转移酶
　　谷胱甘肽s转移酶（GST）是参与二相代谢的重要酶，多项研究表明细胞内GST高表达与顺铂耐药相关，GST高表达可能加速催化谷胱甘肽与顺铂结合形成的复合物而被转运蛋白、多药耐药蛋白(Multidrug-resistance-related protein, MRP)及P糖蛋白等排出细胞外，影响细胞内顺铂浓度，且同时通过参与细胞凋亡相关的信号通路，发挥耐药机制。有研究表明肺癌耐顺铂细胞株（A549/DDP中）中GSTP1、GSTA1蛋白表达降低，卵巢癌耐顺铂细胞株（SKOV3/DDP）中GSTP1、GSTA1蛋白表达增加，沉默GSTA1对A549/DDP ,SKOV3/DDP, 胃癌耐顺铂细胞株（SGC7901/DDP）均有显著的增敏作用，其增敏可能与4HNE有关，提示GSTA1可能是多种肿瘤耐药细胞逆转耐药的靶点。
　　1.2 核糖核苷酸还原酶 M2
　　核糖核苷酸还原酶M2（RRM2）,是DNA合成中必不可少的酶，在促进细胞增殖、肿瘤形成、肿瘤转移以及耐药产生等方面发挥着巨大作用。目前越来越多的研究表明RRM2差异表达与某多种肿瘤的化疗耐药相关，Nakono等发现在耐吉西他滨人胰腺癌细胞株中存在RRM2高表达，有研究还发现沉默RRM2可提高MKN45胃癌细胞顺铂敏感性，另有研究表明沉默RRM2可能促进DDP诱导的卵巢癌耐药细胞凋亡，增加DDP耐药细胞的药物敏感性以及在某种程度上逆转DDP耐药性。Sun等研究也发现RRM2蛋白在膀胱癌组织、膀胱癌细胞及吉西他滨耐药膀胱癌细胞中均存差异表达，RRM2可能参与吉西他滨化疗耐药的发生和发展，RRM2可以作为吉西他滨耐药膀胧癌预后预测的分子标记物[5]。
　　1.3 TRIM29蛋白
　　TRIM蛋白家族是一系列含有保守的锌结合的结构域，TRIM29蛋白是近年来逐渐受到关注的具有多种生物学功能的蛋白，具有促进肿瘤细胞增值及抗DNA损伤诱导的凋亡的作用。

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有研究发现沉默TRIM29可促进耐顺铂的肺鳞癌NCI-H520细胞的凋亡，其机制可能是通过使促凋亡因子Bax的表达上调及凋亡抑制因子Bcl-2的表达下调来提高NCI-H520细胞对顺铂化疗的敏感性，TRIM29有望成为肺癌治疗的新靶点[6-8]。研究发现TRIM29能显著提高突变型P53结肠癌细胞HT29对奥沙利铂的敏感性，其机制可能是TRIM29通过在胞浆内结合突变型P53蛋白，下调了突变型P53下游基因MDR1的表达，从而逆转了结肠癌耐奥沙利铂细胞株对奥沙利铂的耐药。
　　2?问题与展望
　　化疗是目前治疗鼻咽癌的重要手段，化疗耐药是目前鼻咽癌治疗最重要和棘手的问题之一，耐药肿瘤细胞往往是由肿瘤细胞在一定条件下的转变而来，其具有某些肿瘤细胞所没有的或在表达量有差异的一些蛋白质，这些蛋白质是肿瘤细胞产生耐药性的根本原因[9]。因此，比较耐药的肿瘤细胞与其对应的亲本肿瘤细胞之间的差异蛋白质表达谱，可以发现与耐药相关的蛋白质，为筛选肿瘤耐药的分子标志物及逆转肿瘤耐药性的靶向治疗提供了新的研究方向，了解肿瘤耐药机制对克服肿瘤药物抗性以及探索新的治疗策略至关重要。近年来，多名研究者在逆转肿瘤耐药性方面具有显著效果，其中多个逆转肿瘤耐药的药物已经进入Ⅰ期临床研究阶段[10]。随着对鼻咽癌耐药蛋白质研究的深入 ,进一步阐明鼻咽癌耐药机制, 将来可为其治疗提供更好的方法，但是如何将临床前研究过渡到临床试验，使鼻咽癌化疗达到个体化、特异的最佳肿瘤治疗效果，解决耐药难题，尚需进一步研究探索。
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