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激光拉曼成像技术在药物研究中的应用

发表时间：2021/5/19 来源：《医师在线》2020年12月24期作者：陆成晖孙兴华高亚茹顾文红周杰

[导读]

陆成晖孙兴华高亚茹顾文红周杰通讯作者
（正大天晴药业集团股份有限公司；江苏南京210000）
摘要: 本文对激光拉曼成像技术在药物晶型研究、制剂组分分析等方面的研究应用进行了综述。
关键词: 激光拉曼成像技术; 药物研究；晶型研究
　　拉曼光谱是采集与入射光频率不同的拉曼散射光，通常能够产生较强的拉曼吸收峰的是官能团的对称振动模式，其对官能团的极化率变化较为敏感，可有效鉴定分子的骨架特征，通过分析样品分子振动-转动能级产生的信号，广泛应用于化学、物理学、生物学和医学等各领域的定性定量及分子结构的分析。其特点是快速，简单可重复，无损。
　　激光拉曼成像技术，作为一种显微技术与拉曼光谱仪结合的突破性新技术，它将入射激光通过显微镜聚焦到样品上，快速采集样品的空间分布信息，把传统的单点拉曼分析拓展到了空间分析，可以通过各组分拉曼光谱的特征信息，给出各组分的空间位置分布。相比较普通的拉曼光谱法，激光拉曼成像技术具有灵敏度更高，可获得照射微区域的化学成分、晶体结构、分子间作用力、分子取向等各种拉曼光谱信息。因此，对于药物研究中的制剂制粒工艺中的组分鉴定、组分分布、晶型转化、组分定量定性分析、晶型定量定性分析等均有广阔的应用前景。
　　本文对激光拉曼成像技术在药物晶型研究、固体分散体及组分鉴定等研究中的应用进行了综述。
1.药物晶型中的研究
　　药物的晶型通过影响药物的理化性质，从而直接影响药物临床作用。晶型药物的不同物质状态即不同的晶态与非晶态（无定型），其稳定性也存在较大差异，为了保证药品质量要求，一方面应该在药物开发的过程中选择较为稳定的优势晶型，另一方面也应该保证药物制剂中的优势晶型和各辅料在临床应用中的质量可控。拉曼光谱测定更加快捷，可减少制样过程中产生转晶现象引起的测定误差，且需固体药品量较少。同时，拉曼光谱的峰形更加尖锐，易于测定低频振动，可对不同晶型固态药物进行定性对比和定量分析[1]。随着仿制药一致性评价工作的开展，越来越多的研究人员，利用激光拉曼成像技术来解决固体制剂多晶型的控制。如陈东等[2]应用拉曼成像的方法，定位活性成分在咪唑斯汀缓释片中分布较为集中的区域，再采用单点检测，精准采集制剂活性成分拉曼信号从而实现对制剂中主药与原研晶型的对比。林琳[3]等人采用拉曼成像技术能够将3个厂家制剂所含氟康唑晶型类别区分开。这些都体现了激光拉曼成像技术在XRD不能解决的含量低且辅料有干扰的晶型鉴别中的应用价值。

2.制剂工艺中的研究
　　林琳[3]等人不仅采用拉曼成像技术对3 个厂家制剂所含氟康唑晶型类别进行判断，并且对混合均匀度进行了分析，这说明了拉曼成像技术同样可以应用于制剂工艺中来非常形象地表征固体口服制剂中原料药和辅料混合均匀度，反映固体口服制剂生产的工艺水平。

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　　同时赵海云[4]等人通过激光拉曼成像技术分析来区分崩解液中 API 颗粒和辅料颗粒，从而找到引起国产来氟米特片与参比制剂（ SANOFI）溶出曲线差异的影响因素。这表面了拉曼成像技术也可以应用于一致性评价时，对于制剂工艺优化与筛选的一种手段。
　　此外，近年来，随着工艺技术的提升，越来越多的难溶性原料药的口服制剂通过固体分散体工艺来提高溶出速率。固体分散体是一种将药物高度分散在适宜的固体载体材料中的固态物质，一般认为其为无定型。其最大的优势是提高难溶性药物的溶出速度，从而提高药物的生物利用度。因其具有较高的焓值，使得整个体系处于高能态，易于向较稳定的低能态转化，从而出现物理稳定性差的问题。因此，对于固体分散体形成的表征与其稳定性的研究，在整个制剂工艺中，显得尤为的重要。王玮[5]等利用共焦显微激光拉曼光谱法验证了阿司匹林固体分散体的分散性。表明激光拉曼成像技术不仅是一种新的简单、易行的验证固体分散体形成的物相鉴别方法 ,也是一种理想的、很有前景的分析方法。
3.药物组分鉴定中的研究
利用激光拉曼成像技术具有快速、无损、便捷、稳定性好、空间分辨率高等特点, 通过逐点扫描, 获得高分辨率的三维图像可以实现对药物中的成分的快速鉴定。曹玲[6]等人建立了快速识别中药中是否非法添加了双胍和磺酰两大类化学降糖药的拉曼成像方法。王玉[7]等人建立了中药中是否非法添加了西地那非和他达那非等化学药物的拉曼成像方法。激光拉曼成像技术在对于药物组分鉴定，尤其是具有复杂组分的药物，具有不可替代的优越性。
4.结语
自激光显微成像技术面世以来，已成为药物研究领域非常重要的研究手段。随着中国的药品研究要求越来越与国际化接轨, 激光显微成像技术作为一种准确、快速、稳定、便捷、灵敏、抗干扰能力强的先进检测手段,必将在药品研发过程中起到越来越重要的作用。

参考文献
[1] 彭浡，王建荣等. 振动光谱在药物晶型表征中的应用研究进展[J]. 药学学报，2020：1-20
[2]陈东,杨震,王重文等.拉曼光谱在咪唑斯汀缓释片晶型鉴别中的应用[J]. 生命科学仪器，2020，18：59-65
[3]林琳,李晓东,丁丽霞等. 拉曼光谱测定氟康唑晶型的应用研究[J]. 中国药学杂质，2012，47（11）：915-918
[4] 赵海云，文胜，陈德俊等. 基于图像导向的拉曼光谱技术研究来氟米特片的溶出曲线差异 [J].药物分析杂志，2018,38（5）：909-914
[5] 王玮,李晓曼,田京辉等.Raman光谱法与经典方法验证阿司匹林固体分散体[J].光散射学报，2011,23（1）：57-60
[6] 曹玲,王玉，罗疆南等.显微共聚焦拉曼检测中药中非法添加的化学降糖药[J].药物分析杂志，2011,31（3）：539-543
[7] 王玉,曹玲,罗疆南等.显微共聚焦拉曼光谱法检测非法添加的化学壮阳药[J].中国药学杂质，2011,46（10）：789-793