滑金标
正大天晴药业集团股份有限公司 江苏连云港 222000
1、引言
随着社会各界对药品质量日益重视，国内外法规也对药品生产和质量控制的每一步都提出了很高的要求。在生产工艺的各控制环节中，药品包装容器的密封完整性往往被人忽视。从风险管理角度来看，其存在很高的风险，尤其对无菌药品来说，一旦包装容器发生泄漏，将有很大可能被空气中微粒和微生物污染，极大地危害患者健康。由于冻干粉针剂大多采用真空压塞和微负压压塞，因此容器密封完整性测试显得更为重要。密封完整性检测的内容主要包括西林瓶有无裂缝，西林瓶胶塞与瓶口的密封效果等。
2、法规要求
各国法规也对CCIT提出了明确要求，由此可见其重要性。
中国GMP无菌附录第十三章，无菌药品的最终处理第?77?条指出，无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应当作100%的检漏试验，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。第78条指出，在抽真空状态下密封的产品包装容器，应当在预先确定的适当时间后，检查其真空度。
欧盟GMP无菌附录，第177条指出，应采用经验证的适当方法完成产品的密封。融封的产品（如玻璃或塑料安瓿瓶的形式）应作100%的检漏试验。其它密封形式的完整性应根据适当的规程抽样检查。
美国药典对包装容器密封完整性早有明确要求及说明。USP（1207）关于无菌药品包装材料完整性评估有以下4个通则：
Sterileproductpackaging–integrityevaluation（1207）
无菌产品包装----完整性评估
Packageintegrityandtestmethodselection（1207.1）
包装完整性和检验方法选择
PackageIntegrityleaktestingtechnologies（1207.2）
包装完整性泄漏检测技术
Packagesealqualitytestmethods（1207.3）
包装密封质量检测
3、检测方法
最理想、直接的方法是逐瓶测试容器的密封完整性，然而限于工业发展的现状和成本较高的原因，除对熔封方式的注射剂要求100%检漏外，目前对无菌药品的逐瓶完整性测试设备应用尚不普遍。国际上普遍接受基于容器密封系统设计、密封组件生产、密封完成、密封完整性验证的质量保证过程。
国内大多数企业采用“三指法”和“扭力仪”，对轧盖后的西林瓶进行抽检，但很难与容器的密封性相关联，在国外应用很少。中国GMP指南推荐的无菌药品完整性测试方法有染色浴法、高压电检漏法、微生物侵入法以及全自动灯检机等。
美国药典USP（1207.2）包装完整性泄漏测试技术将检漏方法分类为确定性的方法和概率性的方法，其中真空衰减法、高压放电法和激光顶空分析法是确定性方法，而传统的微生物侵入法和染色浴法是概率性方法。现有的FDA等法规更倾向于采用经验证的物理定量的测试方法，也就是USP（1207.2）里面提到的确定性方法。下面对三种确定性的方法进行介绍，见表一。
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4、冻干粉针制剂的完整性测试
冻干粉针西林瓶通常采用高真空（绝压可能接近0mbar）工艺密闭或充氮微负压（绝压约800-900mbar）工艺密闭。在高真空下，如果存在漏孔，空气将会迅速进入西林瓶内。此时，可以采用真空衰减法测试，因为在抽真空过程中，容器内外仍然会形成压差，气体将会通过漏孔从容器进入到测试腔体。也可以采用激光法进行测试，一方面西林瓶是透光的，另外在高真空下，空气中的水汽、氧气会迅速进入西林瓶顶空，进而改变了西林瓶顶空条件，包括顶空压力和顶空氧含量。采用激光法通过无损监测顶空压力或顶空氧变化，可以判定西林瓶是否泄漏。西林瓶从生产好到开始检测的放置时间会影响检测精度，放置时间短，检测精度相对差，放置时间长，检测精度高。可以根据建立的泄漏数学模型按照精度要求选择所需的放置时间。理论上来说，只要放置时间足够长，激光法可达到极高的检漏精度（如<1μm的漏孔）。对于微负压（绝压>500mbar）的西林瓶，更适合采用监测顶空氧的模式进行完整性测试。如果采用监测顶空压力模式进行完整性测试，可能会不够灵敏。如果西林瓶在加胶塞后轧盖前存在临时泄漏，激光法也可以判定出。也就是说，激光法不仅可以检出永久的泄漏，还可以检出临时的泄漏。
5、讨论
综上所述，容器密封完整性的保证应包括：选择合适的密封组件、密封性经过验证、密封组件供应商的定期审计以及生产过程的监控。在生产过程控制方面，国内外法规都明确要求，应当按照适当的规程对产品进行抽检，USP（1207）和中国GMP无菌药品指南推荐的容器密封完整性测试方法有：真空衰减法、激光顶空分析法、高压放电法，其中冻干粉针可以通过前两种方法进行测试，取代现有的“三指法”和“扭力法”，对比传统的破坏性色水法或微生物挑战法，具有非破坏性、耗时短等优点。