摘要
恶性肿瘤患者合并深静脉血栓栓塞（venous thromboembolism VTE）是临床常见的问题，特别是肿瘤患者并发肺栓塞的发病率逐年升高，肺栓塞作为临床常见的急危重症，给患者的生存造成极大的危害，也给临床医生带来严峻的挑战，作为临床医生应该熟悉该病的发病机制，并掌握其发病机制、诊断和治疗方法。
静脉血栓栓塞症，临床上分为深静脉血栓（deep venous thrombisis DVT）、浅表血栓性静脉炎、肺栓塞（pulmonary embolism PE）。肺栓塞因其逐年升高的发病率以及较严重的临床危害受到广泛的重视。国内的流行病学研究分析发现，在所有的肿瘤患者中，VTE的发生率为4%-20%，首次发现的VTE病例中20%-30%与肿瘤相关，肿瘤患者VTE的发生率比非肿瘤患者高4-7倍【1】。也有文献报道，VTE已成为肿瘤患者死亡第二大死因【2】。一项纳入了国外较大样本量的文献分析指出，肺癌患者中肺栓塞的总体发病率为3.7%，而且非手术患者比手术患者肺栓塞发病率更高，值得注意的是，肿瘤周期性随访过程中偶然发现肺栓塞的概率在不同的文献中高达29.4-63%，虽然是偶然发现，但分析显示其对肿瘤患者的预后亦有较大影响【3】。
在病理生理学方面，众所周知，VTE的危险因素，我们常称作Virchow三要素，包括导致静脉血液淤滞、静脉内皮系统损伤和血液高凝状态的因素。肿瘤患者静脉血栓高发的原因与其基本相一致。肿瘤患者因为疾病或者治疗需要长期卧床，以及肿瘤压迫血管等情况常导致血液淤滞；反复的静脉穿刺、留置导管、化疗药物的使用等使血管内皮遭受长期而严重的损伤；癌症介导的高凝状态可能由于癌细胞直接激活凝血途径，或癌细胞对包括白细胞和内皮细胞在内的多种类型细胞系统性间接影响。研究发现，肿瘤细胞有较高的组织因子表达，组织因子是人体内外源性凝血途径的启动因子，正常情况下它存在于血管内皮之外，在血管损伤时进入血液启动凝血。而肿瘤相关的组织因子异常表达通过相关机制可以暴露在血管内表面。癌症相关的组织因子表达主要有两个后果，与细胞表面整合素结合，通过蛋白酶激活受-2的裂解和组织因子胞质域磷酸化之间的相互作用触发信号传导，这些信号通路调节血管生成和肿瘤生长。其次，组织因子复合物通过裂解和激活因子X直接激活凝血酶，导致凝血酶原活化和凝血酶生成。直接机制还包括肿瘤细胞多变地表达能够直接调节促凝剂和纤溶机制的细胞表面酶。癌症促凝剂是一种表达在许多癌细胞表面的半胱氨酸蛋白酶，它直接激活因子X，从而促进凝血酶的生成。而间接机制则主要通过影响中性粒细胞功能从而间接影响血栓形成的过程【4】。也有文献指出，肿瘤促凝机制形成纤维蛋白支架，也可能更有利于肿瘤细胞锚定和侵袭，也就是说并发静脉栓塞的肿瘤临床上更具恶性特征。可见癌症和血栓形成之间存在双向关系，肿瘤负担的增加导致了VTE的风险更高，而VTE又是肿瘤侵袭性和预后不良的标志【5】。
临床上，癌性肺栓塞表现出一些与非癌性肺栓塞的不同特点。非癌性肺栓塞常表现为不明原因的呼吸困难和气促、胸痛、晕厥、咯血、咳嗽、心悸等症状，心动过速、P2亢进、下肢肿胀疼痛等体征。与之相比，那些与癌症相关的肺栓塞患者往往症状较少，合并心功能不全的概率较低，并且具有较小的血栓栓塞负担。 然而，尽管临床表现不那么严重，与肺栓塞相关的不良事件，包括复发性VTE和与癌症相关的死亡率却显著升高。非癌症相肺栓塞的诊断通常以临床表现为线索，通过血浆D-二聚体、心电图、心超等检查疑诊，进一步通过CT肺动脉造影、放射性核素通气血流灌注显像等手段确诊，最后寻找原因及危险因素。而癌症相关肺栓塞则较多的病例是通过肿瘤治疗过程中定期复查发现，前文提到过偶然发现肺栓塞的概率在不同的文献中高达29.4-63%，这种现象的原因如前所述，可能癌症相关肺栓塞的临床表现较少、栓塞负担较少，但这同时也导致肿瘤相关肺栓塞的治疗延迟及预后恶化，部分患者和医生可能会因为症状不影响生活以及担心抗凝相关出血以及肺栓塞治疗对原发肿瘤治疗的影响而对肿瘤相关肺栓塞的治疗摇摆不定【6】。在不同的研究中，各类肿瘤并发肺栓塞的概率不尽相同，但肺癌是公认的肺栓塞高合并肿瘤，有研究发现，肺癌患者肿瘤标志物与肺栓塞之间存在关系，如果肺患者存在CEA、SCC、CYFRA21-1、NSE和ProGRP之中不少于三种异常肿瘤标志物升高，则当前和未来发生肺栓塞的概率升高【7】，而且肺栓塞在肺癌晚期更常发生，最常见的组织学类型是腺癌【8】。
恶性肿瘤相关性肺栓塞的治疗方面，2019年中国临床肿瘤学会的肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗指南指出：无抗凝禁忌证的患者，一旦确诊肺栓塞，应立即启动抗凝治疗。诊断的同时一旦获得相关资料，立即进行PE严重指数评分。对于选定的患者，如血流动力学不稳定，且无出血高风险患者进行溶栓治疗。有禁忌症或抗凝剂溶栓治疗效果不佳的患者，推荐放置下腔静脉滤器治疗。
抗凝治疗药物主要有肠外抗凝药（肝素、低分子肝素等）、口服直接Xa因子抑制剂（利伐沙班）以及华法林。其中对于低分子肝素抗凝使用超过6个月的，建议转换为口服抗凝药。利伐沙班作为单药抗凝治疗方案的选择是基于SELECT-D的研究。华法林使用过程中则需要检测INR。特别指出，对于胃肠道肿瘤、泌尿道肿瘤等高出血风险的患者，建议使用低分子肝素抗凝，特定的Xa因子抑制剂可作为替代方案。对于确诊的恶性肿瘤患者是否需要预防抗凝方面，前述指南建议对所有确诊为肿瘤或临床怀疑肿瘤并没有相关禁忌症的住院患者进行预防性抗凝治疗【9】。而国外的一篇综发现口服抗凝对没有治疗或预防适应症的癌症患者的死亡率没有好处【10】。
随着医疗技术的进步及各种危险因素的增加，肿瘤的发病率逐年升高，除了原发病诊疗方面的各种挑战，肿瘤的并发疾病也给成为临床和科研的一大课题。肺栓塞是临床急症和重症，虽然对它的认识不断深入和扩展，但仍然还有很多需要进一步研究的问题。临床医生更是要熟练掌握其发病机理及诊断和治疗方法，争取早发现、早诊断、早治疗，提高患者生存率。
参考文献
【1】中国临床肿瘤学会肿瘤与血栓专家委员会.肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗指南(2019)[J].中国肿瘤临 床,2019,46(13):653-660.
【2】Donnellan E, Khorana AA. Cancer and Venous Thromboembolic Disease: A Review.?Oncologist. 2017;22(2):199‐207.
【3】Li Y, Shang Y, Wang W, Ning S, Chen H. Lung Cancer and Pulmonary Embolism: What Is the Relationship? A Review.?J Cancer. 2018;9(17):3046‐3057.
【4】Donnellan E, Kevane B, Bird BR, Ainle FN. Cancer and venous thromboembolic disease: from molecular mechanisms to clinical management.?Curr Oncol. ;21(3):134‐143.
【5】Donnellan E, Khorana AA. Cancer and Venous Thromboembolic Disease: A Review.?Oncologist. 2017;22(2):199‐207.
【6】Kim MS, Chang H, Lee SY, et al. Differential clinical manifestations and clinical outcome of cancer-related pulmonary embolism.?Korean J Intern Med. 2020;35(2):360‐368.
【7】Xiong W, Zhao Y, Xu M, et al. The relationship between tumor markers and pulmonary embolism in lung cancer.?Oncotarget. 2017;8(25):41412‐41421.
【8】Ma L, Wen Z. Risk factors and prognosis of pulmonary embolism in patients with lung cancer.?Medicine (Baltimore). 2017;96(16):e6638.
【9】中国临床肿瘤学会肿瘤与血栓专家委员会.肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗指南(2019)[J].中国肿瘤临 床,2019,46(13):653-660.
【10】Kahale LA, Hakoum MB, Tsolakian IG, et al. Oral anticoagulation in people with cancer who have no therapeutic or prophylactic indication for anticoagulation.?Cochrane Database Syst Rev. 2017;12(12):CD006466. Published 2017 Dec 29.