【摘 要】近年来，儿童肿瘤发病率逐年升高，横纹肌肉瘤是继Wilms瘤和神经母细胞瘤后第三个最常见的儿童颅外实体瘤，也是儿童最常见的软组织肉瘤。三十多年来的多模式治疗，采用外科手术、化疗药物、放疗等多学科协助治疗，使得横纹肌肉瘤的治愈率有了显著提高，5年总体生存率＞70％。但是受肿瘤原发位置、大小、病理亚型等多种因素影响，这一研究仍处于瓶颈期。本文就横纹肌肉瘤的基本情况、病理分型及危险度分级、公认的标准化疗方案、分层治疗理念、欧美国家化疗实验新进展、我国化疗建议及靶向治疗的探索等情况作一综述，关于手术和放射治疗的局部控制的详细讨论不在本综述范围。
【关键词】青少年；横纹肌肉瘤；危险度分级；分层治疗；辅助化疗；靶向治疗
【中图分类号】R473.74 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2019）08-0231-02
横纹肌肉瘤（Rhabdomyosarcoma，RMS）占所有儿童癌症病例的5%-8％[1]。它是继Wilms肿瘤和神经母细胞瘤后第三个最常见的儿童颅外实体瘤。儿童横纹肌肉瘤可见于任何存在骨骼肌的部位和没有骨骼肌的部位（如膀胱和胆道），常转移至肺部、骨髓及淋巴结。其中最好发的部位是头颈部，约占40%，其次为泌尿生殖道约25％[5]，肢体约20%。“中国儿童及青少年横纹肌肉瘤诊疗建议（CCCG-RMS-2016）”指出我国发病率为泌尿生殖道来源最多[2]。受益于近30年的多模式治疗，采用外科手术、化疗药物、放疗等多学科协助治疗，使得横纹肌肉瘤的治愈率有了显著提高，5年总体生存率＞70％。但自20世纪90年代，横纹肌肉瘤5年存活率一直停滞不前，预后不良的高风险型横纹肌肉瘤，其生存率仍低于30%。经统计，大约1/3的横纹肌肉瘤患者会复发。因此，对儿童横纹肌肉瘤术后辅助化疗的研究仍任重道远。
1 横纹肌肉瘤的病理分型及危险度分级
儿童横纹肌肉瘤主要有两种基本形态：胚胎型和腺泡型[3]，约80%的儿童为胚胎型（embryonal rhabdomyosarcoma，ERMS），预后较好；20-25%的儿童为腺泡型（alveolar rhabdomyosarcoma，ARMS），近年研究得知其发病机制主要是FOXO1转录因子与PAX3或PAX7基因融合[4]，易位融合阳性肿瘤占ARMS的80%，此型预后较差。
目前临床上根据美国儿童横纹肌肉瘤协作组（Intergroup RMS Study Group，IRSG）分期（部位、大小、淋巴结受累、有无远处转移）、临床分组（术后肿瘤残留的范围）、病理分型（胚胎型或腺泡型），将RMS分为低危、中危及高危组（表1）[5]。
表1 横纹肌肉瘤的危险度分级系统（IRSG）
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危险度
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分期
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临床分组
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病理类型
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年龄
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存活率
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低危
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1
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I-III
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胚胎型
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不限
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>70%
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2
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I
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胚胎型
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不限
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中危
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2-3
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III
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胚胎型
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不限
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>50%
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4
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I-IV
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胚胎型
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<10y
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1-3
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I-III
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腺泡型
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不限
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高危
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4
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IV
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所有
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胚胎型< 10y除外
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20-25%
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2 公认的标准化疗方案
目前国际上规模最大的横纹肌肉瘤研究学组分别是IRSG和欧洲儿童软组织肉瘤研究组（European Pediatric soft tissue sarcomas study group，EpSSG），IRSG确立了VAC方案（长春新碱、放线菌素D、环磷酰胺）为标准化疗方案。到目前为止，还没有一项试验能够确定比标准方案更有效的化疗方案。早期欧洲研究学组采用的化疗方案借鉴了美国IRSG经验，认为VAC是首选组合[6]。来自欧洲CWS-86试验组的研究表明，与环磷酰胺相比，异环磷酰胺药物有效率更高[7]，因此IVA方案（异环磷酰胺、长春新碱、放线菌素D）在欧洲成为标准方案。尽管如此，同一方案，在给药剂量、给药路径、给药时间和给药疗程上不同，对疾病的预后有不同的影响。
3 分层治疗理念
分层治疗的理念已应用在临床。由IRSG危险度分级可知，3期III组的腺泡型横纹肌肉瘤患者归为中危组，其5年无失败生存率（failure-free survival ，FFS）仅为45%，因此，日本、欧洲等国建议按高危组来治疗。另外，虽然年龄小于10岁的4期胚胎横纹肌肉瘤患者被纳入IRSG的中危组，但是最新的COG研究显示[8]，不论年龄是否大于还是小于10岁，3年的FFS仍在50%到60%之间，因此治疗上按照高危组更合适。IV期4组腺泡横纹肌肉瘤患者3年的FFS非常差，这组患者需要完全不同于传统治疗的新治疗策略。
此外，基因分层会更准确地预测RMS患者的临床进展、治疗反应和预后。美国儿童肿瘤协作组(Children oncology group, COG)研究表明，对 PAX3/PAX7-FOXO1融合基因阳性的低危型的患者，应按照中危组治疗；相反，融合基因阴性的患者应相应减轻治疗程度。近期EpSSG研究进一步指出， PAX3/7-FOXO1融合阳性ARMS /N1患者应按转移性RMS患者同组治疗，融合阴性ARMS/N1肿瘤患者将采用类似于ERMS/N1疾病患者的治疗策略。
4 美国IRSG化疗试验进展
1972年，美国IRSG研究RMS在21岁以下未接受治疗的患者中的治疗和生物学特性。共有4292名符合资格的患者完成了5项连续的临床研究（IRS I-V）。
4.1疗效无改善的方案
根据IRS-IV表明，接受VAI（长春新碱、放线菌素D、异环磷酰胺）和VIE（长春新碱、异环磷酰胺、依托泊苷）方案的患儿与VAC标准方案化疗的患儿的FFS，两者没有显著差异[9]。在IRS-V（D）研究中指出，在化疗前半周期中加入托泊替康，即VTC方案（长春新碱，托泊替康，环磷酰胺）与全疗程单独VAC方案，在617例患者中，中位随访时间4.3年，4年FFS分别是73%和68%（P=0.3），结果显示两者疗效没有显著差别。IRS-ARST中，单独运用VAC方案，与托泊替康/长春新碱和VAC方案交替使用，结果显示两种方案4年FFS没有显著差别[10]。
4.2疗效有改善的方案
一项III期研究显示，比较标准VAC方案和在VAC方案后继续用长春新碱和伊立替康（VI），4年无事件生存率分别是65% 和68%，但长春新碱与伊立替康联合具有较高的活性，减轻了住院周期和血液毒性，降低了环磷酰胺带来的不孕症和继发性恶性肿瘤的风险。该研究结果已在2014年临床肿瘤学会ASCO的年会上汇报[11]。
来自日本的研究报道称[16]，一名3岁男孩患腹膜后巨大肿瘤伴远处转移，组织切片提示带有甲基化MGMT基因的ARMS患者，在经过VAC方案三个周期后，肿瘤标志物血清microRNA-206水平反而上升并保持在较高水平，改用长春新碱、伊立替康和替莫唑胺(VIT)替代VAC方案后，miR-206水平显著降低。患者完成了14个周期的VI和局部放疗外，目前已缓解31个周期。这是第一个使用替莫唑胺(TMZ)联合化疗成功治疗带有甲基化MGMT的转移性ARMS的报道。
研究还发现，与贝伐珠单抗相比，m-TOR抑制剂西罗莫司用于复发患者中可改善疾病进展。
4.3对低危型EAMS的患者可按低剂量环磷酰胺进行短期治疗
2004年SIOP-MMT和AIEOPSTSC学组联合形成欧洲儿科软组织肉瘤研究组（EpssG），近年来在EMS化疗临床研究上取得了瞩目的成果。
5.1高危RMS的低剂量维持化疗可提高患者生存率
2018年6月，意大利帕多瓦大学附属医院的Gianni Bisogno教授报道了一项来自EpSSG的Ⅲ期随机对照研究结果[13]，即高危RMS的低剂量维持化疗，可以显著延长高危儿童横纹肌肉瘤患者的生存期。在标准治疗后加入6个月的低剂量维持化疗，即口服环磷酰胺和长春瑞滨，使高危患者的5年生存率从73.7%提高至86.5%，成为迄今为止第一个被证明可改善患者总体生存率的随机研究。该治疗策略被认为是这种少见类型肿瘤治疗上30多年来的首次突破。
5.2 增加化疗强度对高危无转移RMS的预后无改善
意大利Gianni Bisogno教授及其团队[14]，从2005年-2013年跨越8年、14个国家，纳入484例横纹肌肉瘤患者进行阿霉素+IVA组和IVA组随机对照试验，结果得出两组的3年的FFS结果相似，联合组的胃肠道反应及血液学毒性，（包括3~4级白细胞减少、贫血、血小板减少）均较标准治疗组显著增加。由此可见，在标准IVA化疗中增加强化剂量阿霉素对高危非转移性横纹肌肉瘤患者的疗效无明显改善。IVA化疗方案仍应是欧洲局部横纹肌肉瘤患者的标准治疗方案。
6 目前我国RMS化疗方案的建议
为进一步规范儿童及青少年横纹肌肉瘤的诊断和治疗，2016年中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会，中华医学会儿科学分会血液学组，中华医学会小儿外科学分会肿瘤组曾两次召开研讨会，在原有草案的基础上，参考近年来国内外先进治疗组的研究进展，郑重推荐新版中国儿童及青少年横纹肌肉瘤诊疗建议（CCCG-RMS-2016）[15]。
对于低风险组胚胎型RMS的患者：根据COG-STS（国际软组织肉瘤委员会）的D9602-A方案，长春新碱和放线菌素D两药联合化疗45周的方案（不加环磷酰胺）在国际上逐渐得到认可，五年无进展生存率为89%。在经典VAC方案上，减少CTX的剂量强度，缩短总治疗时间以减少毒性。
对于中危组RMS患者：在VAC基础上加入伊立替康，联合长春新碱，主要用于放疗期间。虽未能证实伊立替康较其他药物更有效，但可能减低其他化疗药物累积量而减低毒副作用[16]。
对于高危组RMS患者：前12周化疗以VAC为主，放疗期间应用VI（长春新碱+伊立替康），提高局部治疗效果。后42周联合VDC（长春新碱+阿霉素+环磷酰胺）和IE（异环磷酰胺+依托泊苷）以巩固化疗，全部化疗在54周完成，总疗程超过12个可考虑个体化调整方案，化疗12周后评估[17]，若效果不佳则考虑干细胞移植。
7 靶向治疗的探索
目前对RMS包括手术、化疗和放疗的多模式管理，除了几种RMS亚群治疗效果欠佳外，许多RMS患者还存在长期药物毒副作用的问题，这突出了患者对新型毒性更低，疗效可预测的药物的需求。
靶向治疗已成为横纹肌肉瘤研究的热点[18]。美国佛罗里达工农大学近年发现一种促癌基因——孤核受体NR4A1[19]。该基因在ARMS和ERMS中都有过表达，通过调控促癌通路，结合和灭活p53，激活mTOR，在癌细胞增殖中发挥着重要作用。因此，NR4A1拮抗剂代表了一种基于机制的单独或联合治疗本病的新方法，后续研究成果仍在关注中。
但是RMS的发生率远低于成人常见的肿瘤，制药公司对PAX3/7-FOXO1抑制剂的研发，没有太多的财务动机来投入市场。另外，对RMS使用疫苗的研究结果也有些令人失望。使用含有树突状细胞(树突状细胞中含有从ARMS特异性易位断点提取的肽) 联合淋巴细胞自体输注和重组人白介素2的疫苗治疗后，ARMS患者的5年总体生存率仅略有提高，还可能带来外周血中细胞毒性和残留骨病的风险。目前热门的免疫治疗和病毒治疗肿瘤仍处于动物模型阶段。
8 小结与展望
尽管RMS相当罕见，但通过国内外多中心协作，诊断标准、治疗方案和手段、评估标准正逐渐得到共识。2013年，由中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会批准，成立我国首个RMS协作组，这将大大增加临床研究的样本病例数。各家大型教学医院之间通过整合优势资源，加强合作交流，将共同推进RMS的研究。此外，在日常临床诊疗中，我们要重视RMS个体化差异与化疗疗效的关系，不断总结治疗过程中的异质性，同时加快针对RMS表观遗传和基因通路药物的研发，为我国广大RMS患儿带来福音。
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