（1.潍坊医学院药学院 山东潍坊 261053；2.安丘市人民医院药学部 山东安丘 262100）
【摘 要】 氯吡格雷是人体内P-糖蛋白的底物药物，编码P-糖蛋白的ABCB1基因多态性能够影响药物在体内的有效吸收，进而在一定程度上影响氯吡格雷的临床疗效。本文综述了氯吡格雷吸收相关基因ABCB1的基因多态性研究进展，为药物的个体化治疗提供思路和参考。
【关键词】氯吡格雷；P-糖蛋白；ABCB1；基因多态性
【中图分类号】R968 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2019）08-0232-01
药理活性物质在人体内的反应存在着显著的差异。通常来说，造成这种差异的因素是多方面的，但随着研究的不断深入，遗传因素的作用越来越凸显。在不同的个体间，遗传因素使得处置药物的能力和对药物的反应上先天存在着不同，这种个体之间基因组的差异在氯吡格雷临床应用中被普遍认同。自氯吡格雷广泛应用以来，其临床疗效的个体差异不断被放大。为此，FDA（Food and Drug Administration，美国食品药品监督管理局）在氯吡格雷的药物说明书中增加了关于其代谢不良的“黑框警告”。其实，从药代动力学通路上而言，药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄均有可能受药物基因组学的影响。但是药物吸收是进入体循环的第一个步骤，其作用在临床治疗上显得尤为重要。
1 影响氯吡格雷药物吸收的基因多态性
氯吡格雷作为一种口服制剂，需要经过肠道吸收才能起效，它在人体内的吸收很快，食物对其影响甚微，而表达于肠上皮顶端的P-gp（P-glycoprotein，P-糖蛋白）的作用就被凸显出来。P-gp可以把氯吡格雷作为底物，并将其由细胞膜内转运至细胞膜外，减少有效吸收，使得药物的生物利用度下降。而编码P-gp的基因具有多态性的特点，会影响各种口服药物的生物利用度，表达量或功能的增加会干扰底物药物的有效吸收[1]。
P-gp的编码基因（ABCB1）上发现了至少1200个SNP（single nucleotide polymorphism，单核苷酸多态性），其中有100个左右是在编码区上的。大部分关于ABCB1多态性的临床研究都是关于3个常见编码区SNP的，其中两个是同义的：rs1128503（1236C>T，Gly412Gly）和rs1045642（3435C>T，Ile145Ile），还有一个非同义的：rs2032582（2677G>T/A，Ser893Ala/Thr）[2]。3435C>T与另外两个编码SNP （1236C>T和2677G>T）处于强连锁不平衡状态，形成两个单倍型，即ABCB1*1（1236C-2677G-3435C）和ABCB1*13（1236T-2677T-3435T）[3-4]。有的学者指出，我们所观察到的P-gp功能的差异，最初认为是同义突变引起的，随后的研究发现，这种差异可能是由于同义突变与非同义突变相连锁而导致的P-gp功能的改变，并且已经在多项研究中得以证实。
与上述观点相悖的是在体外实验显示，携带1236C>T、2677G>T和3435C>T的ABCB1变异体混合物中，单独或联合作用均可能改变ABCB1 mRNA的折叠。然而，细胞转染实验证实只有3435C>T作为功能性SNP导致ABCB1的等位基因差异表达，3435C>T是通过改变mRNA的稳定性来影响mRNA水平的[3]。在C3435T多态性中，26号外显子中的胞嘧啶（C）被胸腺嘧啶（T）取代，这一多态性可能会改变mRNA和蛋白水平（结论不一），除此之外这种突变也会影响外排转运蛋白构象的改变，并影响底物的特异性[5]。尽管涉及ABCB1 C3435T的研究很多，但关于它不同的基因型会对P-gp的生物活性造成怎样的影响，尚未有完全一致的结论。
2 分子生物学角度探析
从分子生物学来看，P-gp及其编码的mRNA的表达水平会使得体内的转运蛋白的总量有差异，这种差异会造成底物（氯吡格雷）在循环内暴露量的不同，进一步影响经生物转化后的活性代谢产物的多寡。许多研究探寻了C3435T位点突变对P-gp水平的影响，但是并未有一致的结论。
其中，Hoffmeyer等[6]研究发现，纯合的3435TT等位基因型与CC野生型相比，十二指肠P-gp的表达水平降低了两倍以上。随后有类似的研究表示，ABCB1 C3435T的SNP与P-gp水平和底物摄取相关，与CC个体相比，TT等位基因纯合子个体的P-gp表达水平要低4倍以上[7]。
但也有一些研究报道有着不同的看法，他们认为突变型纯合子使得P-gp有着更高的表达，3435 TT基因型在十二指肠上皮细胞中的mRNA表达水平是CC或CT基因型的2-3倍。
3 药物临床研究探析
就药物的临床研究而言，关于该位点突变带来的药物临床表现也不尽相同。Taubert等[8]就氯吡格雷C3435T位点的突变作了相关研究，结果显示，在60名研究对象中，3435TT型患者氯吡格雷及其代谢产物的曲线下面积和最大血浆浓度均低于3435CT和3435CC基因型患者。由此可见，C3435T不同基因型导致了氯吡格雷药物代谢动力学的不同，进一步引申，基因多态性使得突变纯合子具有更好的P-gp活性，药物的吸收减少，继而活性代谢物体内水平相应较低。类似的研究表明[9]，携带ABCB1突变纯合子（3435TT）基因型的人比具有ABCB1野生型基因型（3435CC）的患者有更高的事件发生率，携带TT基因型的患者血浆中氯吡格雷及其活性代谢物的浓度较低。其结果显示，影响肠道吸收的遗传多态性最终转化为个体间活性代谢物产生的差异和抗血小板作用的不同。
但总的来说，在一些大样本的体内临床研究中，大多持有的观点是：ABCB1 c.3435C>T会降低氯吡格雷的吸收，相应增加心血管不良事件的风险。例如，法国的FAST-MI研究，调查了2208名急性心梗患者，发现3435T等位基因可以提高1年内心血管事件发生率，特别当患者同时携带缺陷性CYP2C19突变和3435TT，心血管事件风险更高。Mega医生[10]在2932名接受PCI手术的ACS患者中评价了CYP2C19和ABCB1基因型的联合影响，发现CYP2C19功能减退等位基因携带伴3435TT纯合子患者出现死亡、心梗或卒中的风险最高，其次是CYP2C19野生型伴3435TT纯合子患者，第三位是CYP2C19功能减退等位基因携带伴3435CC/TT者，第四位为CYP2C19野生型伴3435CC/TT者。同时，他在TRITON-TIMI 38研究中采用氯吡格雷治疗的TT纯合子与CT/CC个体相比，不良心血管事件的风险增加了72%。
4 小结
鉴于C3435T药理遗传效应的不确定性，有些研究提出将ABCB1 C3435T基因多态性与CYP2C19基因型综合判断，可能会提高对吡格雷反应能力评估及缺血性事件发生的预测，这或许是将来氯吡格雷药物基因组学的一个研究方向。总的来说，在氯吡格雷临床疗效个体化差异中，药物基因组学的不同是一个重要因素，药物在体内的有效吸收会影响到临床疗效，继而影响氯吡格雷的药效及患者的预后。相关的文献资料很多，但很难就氯吡格雷ABCB1基因多态性的研究得出明确统一的结论。因此，关于氯吡格雷药物ABCB1基因组学仍需大量深入的、可靠的研究加以验证，为临床上基于氯吡格雷基因多态性的个体化用药提供更加详实的理论支撑，使之更好地发挥药效并减少药害事件。
参考文献
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作者简介：
邰世斌（1987-），男，主管药师，学士学位。主要研究方向：临床药学。