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ICU患者万古霉素血药谷浓度不达标原因探讨

发表时间：2020/2/25 来源：《医药前沿》2019年36期作者：张恒金1 杨逸尘2 高杏2（通讯作者）

[导读] 探讨ICU患者万古霉素血药谷浓度不达标的相关影响因素，为万古霉素临床应用提供参考。

        （1徐州市铜山区中医院江苏徐州 221100)
        (2徐州医科大学附属医院药学部江苏徐州 221002）
        【摘要】目的：探讨ICU患者万古霉素血药谷浓度不达标的相关影响因素，为万古霉素临床应用提供参考。方法：采取回顾性研究，收集2018年1月－2019年1月徐州医科大学附属医院ICU收治的接受万古霉素治疗，血药浓度监测范围在0-20mg/L的患者共123例。收集姓名、性别、年龄、身高、体重、诊断、基础疾病、万古霉素剂量、谷浓度、肝肾功能和合并用药等资料，根据谷浓度分为达标组（10-20mg/L）和不达标组（<10mg/L），对谷浓度不达标的影响因素进行分析。结果：123例患者中万古霉素谷浓度范围为1.2-19.6（8.91±4.81）mg/L。在有效治疗范围内57例（46.34%），血药浓度不达标66例（53.66%）。两组间年龄、肌酐清除率、利尿剂使用情况的差异有统计学意义（P<0.05）。将单因素分析结果有意义的因素作为自变量，对万古霉素血药谷浓度进行Logistic回归，结果显示肌酐清除率与万古霉素谷浓度存在相关性。结论：万古霉素谷浓度影响因素多，个体差异大，年龄、肌酐清除率及利尿剂使用情况与谷浓度有相关性；肌酐清除率是万古霉素谷浓度的独立影响因素。
        【关键词】万古霉素；谷浓度；影响因素
        【中图分类号】R978.1                    【文献标识码】A                   【文章编号】2095-1752（2019）36-0228-02
        万古霉素对革兰阳性菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）和肠球菌属有强大抗菌活性，是ICU常用的抗感染药物。根据《万古霉素临床应用中国专家共识》[1]，万古霉素谷浓度应维持在10mg/L以上，避免病原菌产生耐药性；对MRSA引起的重症感染，谷浓度维持在15-20mg/L，否则易致侵袭性MRSA感染。但在ICU临床应用中，即使参照说明书和共识中推荐剂量给药，仍存在血药浓度不达标的现象。为探讨导致ICU患者万古霉素谷浓度不达标的相关因素，本研究针对2018年1月－2019年1月徐州医科大学附属医院ICU行万古霉素浓度监测的患者进行回顾性分析，为合理应用万古霉素提供参考。
        1.资料与方法
        1.1 一般资料
        收集2018年1月－2019年1月万古霉素谷浓度监测范围在0～20mg/L患者的资料，排除未按照标准采血时间进行抽血送检以及浓度超出20mg/L的病例。
        1.2 药物与仪器
        注射用盐酸万古霉素（规格：0.5g，希腊公司）；西门子全自动生化仪 Viva-E，万古霉素检测试剂盒。
        1.3方法
        1.3.1血药浓度监测标准万古霉素谷浓度应于患者第4次或第5次给药前采样；采用酶放大免疫测定法。正常万古霉素谷浓度应维持在10～20mg/L，即达标组，浓度小于10mg/L即为未达标组。
        1.4 病例收集
        收集患者一般资料（包括姓名、性别、年龄、身高、体重、诊断、基础疾病），记录万古霉素给药剂量、谷浓度及监测当日的血白蛋白、谷丙转氨酶、血肌酐值等生化指标和利尿剂使用等资料。
        1.5 统计学分析
        数据采用SPSS20.0统计软件进行统计分析，计数资料采用率（%）表示，进行χ2检验，计量资料采用（x-±s）表示，进行t检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。
        2.结果
        2.1 血药浓度监测情况
        共收集123例患者，万古霉素血药谷浓度范围1.2-19.6(8.91±4.81）mg/L。在有效治疗范围（10-20mg/L）内57例，血药浓度不达标（＜10mg/L）组66例。男90例，女33例，年龄8-90岁，平均（54.19±15.43）岁，中位年龄60岁，60岁以上老人占48.8%。
        2.2 用法用量与疗程
        所收集所有病例均按说明书或共识推荐剂量给药，日给药剂量0.5～3mg，给药频次每日1～4次，给药时间1～20天，平均（6.95±4.00）d。
        2.3 单因素分析
        经过统计学分析处理，万古霉素血药谷浓度达标组与未达标组年龄、肌酐清除率、利尿剂使用情况比较后，差异有统计学意义。未达标组平均年龄（53.61±16.44）岁；达标组平均年龄（59.65±14.72）岁（t=2.133，P＜0.05）。未达标组监测当日平均肌酐清除率（118.51±44.21）ml/min；达标组监测当日平均肌酐清除率（90.68±43.40）ml/min（t=-3.513，P＜0.001）。未达标组中有20例合并使用利尿剂，46例未合并使用利尿剂；达标组中有29例合并使用利尿剂，28例未合并使用利尿剂（χ2=5.402，P＜0.05）。见表1。

        表1 万古霉素血药谷浓度达标与未达标各指标的比较（x-±s）



        3.讨论
        近年来万古霉素对MRSA的最小抑菌浓度值显示高漂移现象，并出现了万古霉素耐药的金黄色葡球菌和粪肠球菌，万古霉素谷浓度保持在10mg/L以上是药物治疗有效且避免耐药性产生的重要因素。国内外权威指南[2]建议万古霉素谷浓度有效范围取10-20mg/L，但临床使用中仍存在不达标现象，卢孙[3]对340例患者万古霉素血药浓度监测情况的评价，治疗药物监测在有效范围内的仅45.6%；辛华雯[4]对103例万古霉素血药谷浓度在治疗窗范围内占32.65%。本研究中53.66%浓度不达标，说明万古霉素浓度不达标是临床常见问题，应引起重视。
        本研究显示达标与未达标组间肌酐清除率值差异有统计学意义，在纳入所有单因素分析相关因素的Logistic回归结果表明肌酐清除率是万古霉素血药谷浓度唯一独立影响因素，且达标组肌酐清除率水平比未达标组要低，提示高肌酐清除率患者谷浓度不达标可能性更大。万古霉素主要以原型经尿排泄，机体的总清除率与肾功能呈正相关，万古霉素经肾脏清除率约为同步测得肾肌酐清除率的0.5～0.8倍，所以肌酐清除率越高的患者万古霉素清除速率越高，因此考虑肾功能正常或亢进患者万古霉素谷浓度易偏低，而年轻患者、实际体质量大、术后及烧伤都是高肾清除率的相关因素[5]，这也符合研究中未达标组平均年龄更小的结果。本研究同时发现，利尿剂的使用会影响万古霉素达标情况，达标组利尿剂的比例要高于未达标组。可能是ICU患者长期或大量使用利尿剂引起肾损伤，肾小球滤过率降低，万古霉素清除速率下降[6]，血药浓度升高。本研究存在的一些不足：收集资料存在缺失；万古霉素谷浓度影响因素未纳入ACAPHEⅡ评分、心排出量等指标，期待以后对本研究方向有更深入的探讨。
        临床药师应根据患者的实际情况包括年龄、肌酐清除率、合并用药等估测万古霉素药动学参数，计算给药剂量；对危重患者进行血药浓度监测，依据结果调整用药，确保万古霉素在ICU中使用安全。

        【参考文献】
        [1]万古霉素临床应用中国专家共识（2011版）[J].中国新药与临床杂志,2011,30(8):561-573.
        [2]万古霉素临床应用剂量专家组.万古霉素临床应用剂量中国专家共识[J].中华传染病杂志,2012,30 (11) :641-646.
        [3]卢岩,孙健,张静等.340例万古霉素血药浓度监测及临床用药合理性分析[J].中国医院药学杂志,2007(05):649-651.
        [4]辛华雯,董芊汝.207例次万古霉素与去甲万古霉素血药浓度监测及个体化给药[J].药物流行病学杂志,2012,21 (4) :166-169.
        [5] Akers KS,Niece KL,Chung KK,et al.Modified Augmented Renal Clearance score predicts rapid piperacillin and tazobactam clearance in critically ill surgery and trauma patients[J].J Trauma Acute Care Surg
        [6]陈立旻,华天凤,杨旻.重症患者万古霉素首次血药浓度达标相关因素分析[J].岭南急诊医学杂志,2018,23(05):419-421+427.

        基金项目：江苏省药学会-奥赛康临床药学基金（A2017014）