张笑荣 朱厚毓 苏诗薇
华北理工大学临床医学院，河北唐山 063200
摘要：近年来耐碳青霉烯肠杆菌的感染率逐年上升，菌种以肺炎克雷伯菌为主，且对多种临床常用抗生素呈现出高度耐药，严重威胁公众健康。对碳青霉烯类耐药的肠杆菌的出现和迅速传播是全球关注的问题。本文就CRE的流行与传播、耐药机制及其治疗策略方面展开讲述。
关键词：耐碳青霉烯肠杆菌科细菌；碳青霉烯酶；流行；耐药；治疗
碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE）是指对任何一种碳青霉烯类抗菌药物耐药的肠杆菌科细菌。碳青霉烯类药物在解决大多数致命的多药耐药性细菌感染方面具有相对的安全性和有效性，在全世界范围内，碳青霉烯类药物大量增加。引发并导致在越来越多的革兰氏阴性菌中对碳青霉烯类药物耐药[1]。CRE引起的病发率和死亡率高，尤其是儿童、有基础病的老人和ICU患者危害更大[2]。本文主要针对了CRE耐药机制以及治疗策略进行综述，为CRE的临床治疗提供有效依据。
1.CRE流行病学特点及主要耐药机制
CRE标本主要以下呼吸道为主，其次为尿液、血液。CRE容易感染免疫系统较弱的人，在产碳青霉烯酶的CRE引起的血液感染患者中，约有32％在14 天内死亡。据报道近年来，全球99个国家中CRE的患病率显著增加。自2007年浙江省首次报道产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌分离株以来，大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的碳青霉烯耐药率从2004年的0％和0.7％上升到2014年的1.0％和13.4％[3]，而中国几乎每个省份都有感染CRE的病例。但其耐药机制因不同地区和个体有所差异。
CRE耐药机制：（1）碳青霉烯酶的产生是最主要的耐药机制，造成大多数碳青霉烯耐药性的酶主要分为三类：A类、B类和D类碳青霉烯酶。这三类酶都是由质粒介导的，这意味着更容易水平转移，因此对碳青霉烯耐药性在全球范围内传播更快。（2）外排泵过度表达，细菌将抗菌药物及代谢产物选择性或非选择性的排出体外。（3）孔蛋白突变或丢失，使细菌失去载体以致不允许碳青霉烯类药物通过其外膜进入[4]。根据肠杆菌科细菌对碳青霉烯类耐药的机制不同，需要选择不同的方法治疗这类细菌引起的感染，达到最佳的治疗效果。
2．CRE治疗策略
碳青霉烯类被认为是治疗多重耐药性革兰氏阴性菌引起的感染的最后手段。用于治疗CRE的药物选择非常有限，多黏菌素，替加环素和磷霉素为主要治疗手段。对于严重的CRE患者，与单一疗法相比联合疗法具有协同作用和更强的杀菌活性[5]，效果更佳。
2.1常规药物
2.1.1多黏菌素
多黏菌素主要有A、B、C、D、E 5种，杀菌机制是与细菌外膜上的脂多糖结合，导致外膜膨胀，随后通过“自促摄取”透过外膜，破坏细胞膜磷脂层的物理完整性，导致渗透失衡和细胞死亡[6]。多黏菌素不受细菌产生碳青霉烯酶类型的影响，但因其存在异质性耐药,并且剂量与肾毒性呈正相关,要慎重使用剂量同时联合其他抗菌药物使用[7]。
2.1.2替加环素
替加环素是第一个被批准的新型静脉注射用甘氨酰四环素类抗生素，有广谱抗微生物活性。作用机制是克服细菌的外排泵和核糖体保护，因此适用范围更广。主要用于治疗CRE引起的复杂皮肤感染、腹腔感染，以及其他多药耐药革兰阴性病原体感染[5]。替加环素虽无肾毒性，但大剂量的使用会引起机体内环境紊乱，多项研究显示替加环素单药治疗效果不佳。
2.1.3磷霉素
磷霉素其分子结构与磷酸烯醇丙酮酸相似，可竞争同一转移酶，与细菌细胞壁合成酶相结合，阻碍细菌利用有关物质合成细胞壁的早期反应，从而起杀菌作用。通常磷霉素以单剂量口服形式用于治疗CRE尿路感染[8]。磷霉素具有独特的抗菌机制，耐药菌发展相对较缓慢，但单用在治疗中很快会出现选择性耐药突变，通常与其他抗生素联合使用[9]。
3.结语
CRE感染形势严峻，特殊人群病死率高，清楚CRE病原菌的耐药分子机制选择合适的方法治疗极为重要。同时防患于未然更是医院感染控制的重中之重。医院要宣传患者及医生注意手卫生，病房做好清洁消毒工作；对无症状CRE患者进行监测，做到早发现、早隔离、早治疗。通过从源头控制CRE的传播，注重卫生，提高检验人员的检测水平，研究更有效的用药方法，研发新药等方法控制住耐药菌的传播。
参考文献
[1]Kopotsa K, Osei Sekyere J, Mbelle NM. Plasmid evolution in carbapenemase-producing Enterobacteriaceae: a review. Ann N Y Acad Sci. 2019;1457(1):61-91.
[2]张露方,耿荣华,曲芬.耐碳青霉烯肠杆菌科细菌的流行病学特点以及抗生素应用策略[J].中国抗生素杂志,2019,44(09):1008-1014.
[3]复旦大学附属华山医院抗生素研究所.CHINET中国细菌耐药监测网[EB/OL]．[2020-09-10].http://www.Chinets.com/
[4]Suay-García B, Pérez-Gracia MT. Present and Future of Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE) Infections. Antibiotics. 2019; 8(3):122.
[5]黄茹润,宋沧桑,赖泳,张阳,张函舒.碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌感染治疗的研究进展[J].中国药物评价,2020,37(06):428-431.
[6]Nelkov, T., et al., Structure--activity relationships of polymyxin antibiotics. J Med Chem, 2010.53(5): p.1898-916.
[7]蔡洪流,姚亚克,周华.碳青霉烯类抗生素耐药肠杆菌科细菌感染的治疗策略[J].中华临床感染病杂志,2020,13(05):329-334.
[8]Keating GM. 2013. Fosfomycin trometamol: a review of its use as a singledose oral treatment for patients with acute lower urinary tract infections and pregnant women with asymptomatic bacteriuria. Drugs 73:1951–1966.
[9]徐鹃鹃,葛瑛.碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌感染治疗研究进展[J].中国感染与化疗杂志,2019,19(06):680-686.张笑荣 朱厚毓 苏诗薇
华北理工大学临床医学院，河北唐山 063200
摘要：近年来耐碳青霉烯肠杆菌的感染率逐年上升，菌种以肺炎克雷伯菌为主，且对多种临床常用抗生素呈现出高度耐药，严重威胁公众健康。对碳青霉烯类耐药的肠杆菌的出现和迅速传播是全球关注的问题。本文就CRE的流行与传播、耐药机制及其治疗策略方面展开讲述。
关键词：耐碳青霉烯肠杆菌科细菌；碳青霉烯酶；流行；耐药；治疗
碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE）是指对任何一种碳青霉烯类抗菌药物耐药的肠杆菌科细菌。碳青霉烯类药物在解决大多数致命的多药耐药性细菌感染方面具有相对的安全性和有效性，在全世界范围内，碳青霉烯类药物大量增加。引发并导致在越来越多的革兰氏阴性菌中对碳青霉烯类药物耐药[1]。CRE引起的病发率和死亡率高，尤其是儿童、有基础病的老人和ICU患者危害更大[2]。本文主要针对了CRE耐药机制以及治疗策略进行综述，为CRE的临床治疗提供有效依据。
1.CRE流行病学特点及主要耐药机制
CRE标本主要以下呼吸道为主，其次为尿液、血液。CRE容易感染免疫系统较弱的人，在产碳青霉烯酶的CRE引起的血液感染患者中，约有32％在14 天内死亡。据报道近年来，全球99个国家中CRE的患病率显著增加。自2007年浙江省首次报道产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌分离株以来，大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的碳青霉烯耐药率从2004年的0％和0.7％上升到2014年的1.0％和13.4％[3]，而中国几乎每个省份都有感染CRE的病例。但其耐药机制因不同地区和个体有所差异。
CRE耐药机制：（1）碳青霉烯酶的产生是最主要的耐药机制，造成大多数碳青霉烯耐药性的酶主要分为三类：A类、B类和D类碳青霉烯酶。这三类酶都是由质粒介导的，这意味着更容易水平转移，因此对碳青霉烯耐药性在全球范围内传播更快。（2）外排泵过度表达，细菌将抗菌药物及代谢产物选择性或非选择性的排出体外。（3）孔蛋白突变或丢失，使细菌失去载体以致不允许碳青霉烯类药物通过其外膜进入[4]。根据肠杆菌科细菌对碳青霉烯类耐药的机制不同，需要选择不同的方法治疗这类细菌引起的感染，达到最佳的治疗效果。
2．CRE治疗策略
碳青霉烯类被认为是治疗多重耐药性革兰氏阴性菌引起的感染的最后手段。用于治疗CRE的药物选择非常有限，多黏菌素，替加环素和磷霉素为主要治疗手段。对于严重的CRE患者，与单一疗法相比联合疗法具有协同作用和更强的杀菌活性[5]，效果更佳。
2.1常规药物
2.1.1多黏菌素
多黏菌素主要有A、B、C、D、E 5种，杀菌机制是与细菌外膜上的脂多糖结合，导致外膜膨胀，随后通过“自促摄取”透过外膜，破坏细胞膜磷脂层的物理完整性，导致渗透失衡和细胞死亡[6]。多黏菌素不受细菌产生碳青霉烯酶类型的影响，但因其存在异质性耐药,并且剂量与肾毒性呈正相关,要慎重使用剂量同时联合其他抗菌药物使用[7]。
2.1.2替加环素
替加环素是第一个被批准的新型静脉注射用甘氨酰四环素类抗生素，有广谱抗微生物活性。作用机制是克服细菌的外排泵和核糖体保护，因此适用范围更广。主要用于治疗CRE引起的复杂皮肤感染、腹腔感染，以及其他多药耐药革兰阴性病原体感染[5]。替加环素虽无肾毒性，但大剂量的使用会引起机体内环境紊乱，多项研究显示替加环素单药治疗效果不佳。
2.1.3磷霉素
磷霉素其分子结构与磷酸烯醇丙酮酸相似，可竞争同一转移酶，与细菌细胞壁合成酶相结合，阻碍细菌利用有关物质合成细胞壁的早期反应，从而起杀菌作用。通常磷霉素以单剂量口服形式用于治疗CRE尿路感染[8]。磷霉素具有独特的抗菌机制，耐药菌发展相对较缓慢，但单用在治疗中很快会出现选择性耐药突变，通常与其他抗生素联合使用[9]。
3.结语
CRE感染形势严峻，特殊人群病死率高，清楚CRE病原菌的耐药分子机制选择合适的方法治疗极为重要。同时防患于未然更是医院感染控制的重中之重。医院要宣传患者及医生注意手卫生，病房做好清洁消毒工作；对无症状CRE患者进行监测，做到早发现、早隔离、早治疗。通过从源头控制CRE的传播，注重卫生，提高检验人员的检测水平，研究更有效的用药方法，研发新药等方法控制住耐药菌的传播。
参考文献
[1]Kopotsa K, Osei Sekyere J, Mbelle NM. Plasmid evolution in carbapenemase-producing Enterobacteriaceae: a review. Ann N Y Acad Sci. 2019;1457(1):61-91.
[2]张露方,耿荣华,曲芬.耐碳青霉烯肠杆菌科细菌的流行病学特点以及抗生素应用策略[J].中国抗生素杂志,2019,44(09):1008-1014.
[3]复旦大学附属华山医院抗生素研究所.CHINET中国细菌耐药监测网[EB/OL]．[2020-09-10].http://www.Chinets.com/
[4]Suay-García B, Pérez-Gracia MT. Present and Future of Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE) Infections. Antibiotics. 2019; 8(3):122.
[5]黄茹润,宋沧桑,赖泳,张阳,张函舒.碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌感染治疗的研究进展[J].中国药物评价,2020,37(06):428-431.
[6]Nelkov, T., et al., Structure--activity relationships of polymyxin antibiotics. J Med Chem, 2010.53(5): p.1898-916.
[7]蔡洪流,姚亚克,周华.碳青霉烯类抗生素耐药肠杆菌科细菌感染的治疗策略[J].中华临床感染病杂志,2020,13(05):329-334.
[8]Keating GM. 2013. Fosfomycin trometamol: a review of its use as a singledose oral treatment for patients with acute lower urinary tract infections and pregnant women with asymptomatic bacteriuria. Drugs 73:1951–1966.
[9]徐鹃鹃,葛瑛.碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌感染治疗研究进展[J].中国感染与化疗杂志,2019,19(06):680-686.