伏立康唑[][1,2]由美国辉瑞公司研制成功，于2002年上市，化学名是(2R，3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)2-丁醇，伏立康唑的两类合成路线是分别以2-氟丙酰乙酸乙酯、5-氟尿嘧啶为原料，前者工艺成熟，但生产成本高，反应废物难处理；后者虽然产物收率低，但反应简单，成本低[][3,4,5,6]。本文查阅了大量的文献期刊，对以2-氟丙酰乙酸乙酯为原料合成伏立康唑的工艺路线进行了深入的研究。
1. 工艺路线
图1. 伏立康唑的工艺路线
2. 实验优化
2.1 4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶(1-3)的合成优化
依次向250ml三口烧瓶中加入70ml二氯甲烷，10ml三乙胺（缚酸剂）和10g 4-羟基-5-氟-6-乙基嘧啶，搅拌下缓慢滴加6ml POCl3（冰水浴辅助降温，控制滴加温度不超过40℃），回流4小时。缓慢降温至室温，用3mol/L的盐酸溶液（40ml）淬灭反应，滴加过程中控制内温不超过25℃。静置分液，水相用二氯甲烷洗涤两次（50ml×2），合并有机相。有机相用饱和食盐水洗3次，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，得11.5g油状物。
表2 POCl3的加入量对本步收率的影响
其他反应条件不变，只改变POCl3的加入量（4g-8g），研究本步收率的变化。
当加入4g、5g POCl3时，本步的反应收率是81%、86%，均低于90%，这是因为POCl3的量不够，使氯代反应不能充分进行，导致收率偏低。当提高POCl3的加入量，加入量超过6g时，收率均低于90%，分析是由于POCl3的量过多，导致副反应增多，产生过多杂质，使收率变低。所以，加入6g POCl3，既可以使氯代反应完全，又不会产生过多的杂质，此时收率是最高的。故POCl3的最佳加入量是6g。
表3 干燥方式对总收率的影响
其他反应条件不变，只改变干燥方式，研究总收率的变化。
有机相只用饱和食盐水洗3次，总收率是75%（<82%）。只用饱和食盐水洗有机相，不能完全除去有机相中的水分，在接下来的反应中，这部分水会影响中间体的正常合成，进而影响最终产物的收率。有机相用饱和食盐水洗3次后，再用无水硫酸钠干燥，可以完全除去有机相中的水分，反应的总收率有所提高。所以，干燥方式选择先用饱和食盐水洗3次，再用无水硫酸钠干燥。
2.2 6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(1-4)的合成优化
将10g 4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶，0.75g 自由基引发剂（偶氮二异丁腈 AIBN）和130ml无水乙醇依次加入250ml三口瓶中，搅拌状态下缓慢加入11g 溴化试剂（N-溴代琥珀酰亚胺 NBS），加热至回流，计时10个小时，全程氮气保护。反应完成后，缓慢降温至室温，加水130ml，静置分液。水相用二氯甲烷洗涤两次（100ml×2），合并有机相，用2%焦亚硫酸钠溶液洗涤除去一部分被氧化的物质。再用饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机相，得油状物13.2g。
表4 溶剂种类对本步收率的影响
其他反应条件不变，只改变溶剂种类，研究本步收率的变化。
当溶剂是二氯甲烷时，本步收率是76%，当溶剂换成氯仿后，本步收率明显提高，达到83%，当换成无水乙醇后，本步收率达到了88%。这是因为无水乙醇的沸点远高于二氯甲烷，使得回流温度大幅度提高，提供给反应物分子更多的能量，使活化分子的百分比变大，有效碰撞的次数更多，使反应更容易进行，反应的更充分。所以，无水乙醇更适合做本步反应的溶剂。
2.3 (2R，3S)/(2S，3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1(1H-1,2,4-三唑-1-基)2-丁醇的合成优化
在250ml三口瓶中加入5g 3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇盐酸盐，50ml二氯甲烷，0.7g 氢氧化钠和20ml水，搅拌均匀，减压浓缩得油状物。将油状物溶于20ml二氯甲烷，加入1.6g乙醇钠和0.7g Ni催化剂，通入氢气，搅拌12小时。滤除催化剂，减压浓缩至无液滴滴下。加入20ml二氯甲烷和20ml 水，静置分液，水相用二氯甲烷洗涤两次（20ml×2），合并有机相，减压浓缩至无液滴滴下。加入异丙醇12ml，粒化3h，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，得白色晶状固体4.1g。
表5 催化剂种类对本步收率的影响
其他反应条件不变，只改变催化剂种类，研究本步收率的变化。
从成本上来说，Ni催化剂远比Pd/C催化剂要便宜；而且，使用Pd/C催化剂，本步反应的收率是83%。使用Ni催化剂，本步反应的收率有明显提高，达到87%。所以，Ni催化剂更适合本步反应。
3. 结果与讨论
本文以2-氟丙酰乙酸乙酯为原料，经亲核加成环合，氯代，溴代，缩合，催化脱氢和拆分等单元反应，合成出了伏立康唑，并对具体工艺参数进行了优化。
优化后，试验操作更简便，反应更温和，生产成本更低，具有更高的工业应用价值。
图6 工艺优化前后对比图
参考文献
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