摘要：高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)合并慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的降尿酸治疗可以延缓慢性肾脏病的进展。中药降尿酸的作用机制包括通过抑制酶的活性而抑制尿酸生成，通过调节尿酸转运蛋白而促进尿酸排泄，及同时抑制酶的活性和调节尿酸转运蛋白，本文对中药治疗HUA合并CKD的临床应用研究进展进行综述。以期为高尿酸血症合并慢性肾脏病的用药治疗提供参考。
关键词：高尿酸血症；慢性肾脏病；中药；临床应用；研究进展
国际上将高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)的诊断定义为：正常嘌呤饮食状态下，非同日2次测得空腹血尿酸水平＞420 μmol/L(即7mg/dl)[1]。慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)1～3期患者的HUA发病率为40%～60%，CKD 4～5期患者的HUA发病率约为70%[2]。CKD患者合并HUA需要引起重视，并需要降尿酸治疗，中药降尿酸的作用机制包括通过抑制酶的活性而抑制尿酸生成，通过调节尿酸转运蛋白而促进尿酸排泄，及同时抑制酶的活性和调节尿酸转运蛋白，本文对中药治疗HUA合并CKD的临床应用的研究进展进行综述。
1.通过抑制酶的活性而抑制尿酸生成的中药 葛根素是从中药葛根中提取的一种单一成分黄酮苷。于瑞丽等[3]采用酵母膏与腺嘌呤的高嘌呤饲料喂养建立HUA大鼠模型，发现葛根素水提液、醇提液可以通过抑制黄嘌呤氧化酶活性而有效降低 HUA大鼠的血清尿酸水平，且醇提液效果优于水提液。姚芳芳等[4]研究发现，利用腺嘌呤+盐酸乙胺丁醇片灌胃法制备HUA大鼠模型，用槲皮素和芹菜素分别预防治疗3周，测定血清尿酸水平、血清和肝脏中黄嘌呤氧化酶、腺苷脱氨酶(adenosine deaminase，ADA)的活性，结果发现槲皮素和芹菜素均可显著降低血清尿酸水平，抑制血清和肝脏中的ADA活性，槲皮素能够显著抑制血清和肝脏中黄嘌呤氧化酶的活性，但是芹菜素对肝脏中黄嘌呤氧化酶的活性影响不大。新癀片由肿节风、三七、人工牛黄、猪胆汁膏、吲哚美辛等组成，新癀片中药组分是从新癀片组方中去除吲哚美辛而成。陈晨等[5]采用腹腔注射次黄嘌呤构建HUA小鼠模型，分别以不同剂量对HUA小鼠模型和正常小鼠进行灌胃，给药结束后测定血清尿酸水平以及肝脏中黄嘌呤氧化酶活性，研究结果发现新癀片及其纯中药组分可能通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性来降低血清尿酸水平。
2.通过调节尿酸转运蛋白而促进尿酸排泄的中药 尿酸转运蛋白分为两大类：尿酸重吸收转运蛋白和尿酸分泌蛋白[6]。尿酸重吸收转运蛋白包括尿酸盐阴离子转运体1(urate anion transporter 1，URAT1)，葡萄糖转运蛋白9(glucose transporter 9，GLUT9)，以及有机阴离子转运体(organic anion transporter，OAT)蛋白家族中的有机阴离子转运体4(organic anion transporter 4，OAT4)。尿酸分泌蛋白包括OAT1、OAT3、尿酸盐转运子(urate transporter，UAT)、多药耐药蛋白4(multidrug resistance protein 4，MRP4)、ABC转运蛋白2(ATP-binding cassette superfamily G member 2，ABCG2)和磷酸盐转运蛋白(sodium-dependent phosphate transport protein 1/4，NPTl/NPT4)。芒果苷是双苯吡酮类黄酮类化合物。胡庆华等[7]研究发现，芒果苷显著下调HUA小鼠肾脏URAT1和GLUT9 mRNA和蛋白表达，并上调肾脏OAT1表达，提示芒果苷可能通过抑制肾脏尿酸重吸收和增加尿酸分泌而促进HUA鼠尿酸排泄以降低血清尿酸水平。芦丁是生物活性较强的黄酮类化合物，研究表明芦丁可通过调节肾脏尿酸转运相关蛋白URAT1、GLUT和OAT1的表达，而发挥降尿酸作用，同时对肾脏具有一定的保护作用[8]。
3. 同时抑制酶的活性和调节尿酸转运蛋白的中药 四妙散改良方具有明显的降低HUA作用，该方包括苍术、薏苡仁、牛膝、川芎、土茯苓和车前草，其降尿酸作用存在剂量依赖性，机制可能与抑制尿酸合成关键酶-黄嘌呤氧化酶的活性，抑制大鼠肾脏URAT1、GLUT9蛋白表达而减少尿酸的重吸收，上调肾脏OAT1蛋白表达而促进尿酸的分泌等有关[9]。
林晟铠等[10]将110例高尿酸血症患者随机分为两组，观察组在一般基础治疗基础上给予四妙散加味灌肠治疗，对照组采用一般基础治疗及口服给予别嘌醇治疗，分别观察两组患者的血尿酸水平，评估临床疗效。结果发现，两组患者的尿酸水平均较治疗前下降。观察组总有效率86.2%，对照组总有效率73.07%，两组比较有统计学差异。杨青平等[11]选取90例脾肾两虚、湿热内蕴证HUA患者作为研究对象，分为观察组和对照组，每组各45例。对照组口服别嘌醇片治疗，观察组给予加味四妙散联合别嘌醇片治疗。结果发现观察组总有效率为93.33%，对照组为80.00%，两组比较差异有统计学意义(P<0.01)。治疗2个疗程后，两组患者的血清尿酸、血肌酐和尿素氮水平均较治疗前下降，观察组上述3项指标值均低于对照组，差异均有统计学意义。茶多酚是茶叶中多酚类物质的总称，包括黄烷醇类、花色苷类、黄酮类、黄酮醇类和酚酸类等。陈刚等[12]用氧嗪酸钾诱导了 HUA小鼠模型，发现茶多酚降低了小鼠肝脏黄嘌呤氧化酶活性和表达，减少了肾脏中URAT1蛋白的表达，且肾脏中OAT1 和OAT3蛋白的表达有所增加，最终使得血清尿酸水平降低。栀子苷对氧嗪酸钾盐致小鼠HUA具有明显的改善作用，其作用机制可能是通过抑制肝脏黄嘌呤氧化酶活性和调节尿酸转运体的表达水平实现[13]。
HUA可导致全身多系统疾病，既往认为无症状的HUA，特别是合并肾功能不全的HUA不需要药物治疗，但随着医学发展，目前发现对于HUA合并CKD患者降尿酸治疗可以延缓CKD的进展。一项meta分析共纳入11项RCT研究，涉及753例患者，结果显示降尿酸治疗与血肌酐下降及eGFR升高相关，进一步证明降尿酸治疗有利于延缓肾脏病的进展。根据不同作用机制的降尿酸药物选择适宜的用药方案，以改善HUA症状，减少药物副作用，延缓CKD的进展。
参考文献
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3. 于瑞丽，陈素红，吕圭源，等.葛根提取物对高尿酸血症模型大鼠尿酸及血脂的影响[J].浙江中医药大学学报，2011，35(3)：455-8.
4. 姚芳芳，张锐，傅瑞娟，等.同等剂量槲皮素、芹菜素对高尿酸血症大鼠的影响及其机制研究[J].现代预防医学，2012，39(6)：1365-7
5. 陈晨，包侠萍，邱慈鑫，等.新癀片及其中药组分对次黄嘌呤致高尿酸小鼠的影响[J].海峡药学，2015，27(1)：21-23
6. XU Liuqing，SHI Yingfeng，ZHUANG Shougang，et al.Recent advances on uric acid transporters[J].Oncotarget，2017，8(59)：100852-62
7. 胡庆华，张宪，王钰，等.芒果苷促进高尿酸血症小鼠尿酸排泄和肾功能改善以及调节相关肾脏转运体的作用[J].药学学报，2010，45(10)：1239-46
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10. 林晟铠，肖政，范世平，等.四妙散加味灌肠对高血酸血症疗效的临床观察[J].中医临床研究，2014，6(6)：51-3
11. 杨青平，王擒虎，车红霞，等.加味四妙散联合别嘌醇片治疗高尿酸血症对肾脏损伤延缓效果观察[J].新中医，2016，48(9)：40-2
12. 陈刚，谭明亮.茶多酚对高尿酸血症小鼠尿酸产生与排泄的影响及机制研究[J].中国药理学通报，2017，33(2)：218-22
13. 胡庆华，朱继孝，李宁，等.栀子苷对氧嗪酸钾盐致小鼠高尿酸血症的作用及其机制研究[J].中南药学，2013，11(10)：721-5