李娟花
陕西国际商贸学院
摘要：以天然产物丹皮酚为原料合成的丹皮酚衍生物越来越多。丹皮酚衍生物在解热、镇痛、抗氧化、抗肿瘤等方面具有良好的生物活性。本文就对丹皮酚衍生物的合成及其抗菌活性进行研究。
关键词：丹皮酚；衍生物合成 ；抗菌活性
丹皮酚是传统中药丹皮的主要有效成分之一，具有多种药理活性，如抗凝血、抗血小板聚集、抗菌、抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗过敏、抗氧化、预防心脑血管疾病等，尤其在抗心肌缺血、抗动脉粥样硬化等方面的心血管活性广受关注，有望成为良好的心脑血管疾病的治疗药物。
一、丹皮酚概述
丹皮酚又名芍药醇，化学名为 2-羟基-4-甲氧基苯乙酮，其化学结构如下图所示。丹皮酚即可以从天然产物（牡丹皮、芍药、徐长卿）中提取出来，可以通过化学合成的方法进行人工制备，常见的合成方法有以下三种：傅克酰基化法，Fries 重排法，去甲基化法。牡丹皮是一种无毒的中草药，具有非常广泛的药理活性，比如抗氧化、抗过敏、消炎、活血化淤、抗老年痴呆、抗肿瘤、抗菌、抗炎、镇痛、抗动脉粥样硬化、抗血小板聚集等。其中被广泛关注的是丹皮酚在抗心肌缺血和抗动脉粥样硬化的活性，使其成为治疗心脑血管疾病药物有非常大的希望。在人们的日常生活中，因丹皮酚具有明显的抗菌、消炎活性，而被开发成多种消炎、抗炎的制剂，并且被作为主料或辅料添加入牙膏、化妆品等日常用品中。比如在牙膏中添加丹皮酚，就是利用了丹皮酚的抗炎、抗菌作用。但是，由于丹皮酚自身存在的一些缺点：易升华、水溶性差、体内代谢速率较快等，使其临床应用方面受到了一定的限制。
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二、丹皮酚衍生物的合成
1、合成Schiff碱衍生物
以丹皮酚和盐酸甲胺为原料、甲醇为溶剂、氢氧化钠为碱性催化剂，水浴加热回流3h，合成丹皮酚缩盐酸甲胺，产率为80. 28 %。同时，还能合成丹皮酚缩2-氨基酚、丹皮酚缩硫脲、丹皮酚缩盐酸氨脲、丹皮酚缩硫代氨基脲等丹皮酚衍生物，产率分别是75. 32%，74. 32%，78. 42%，70. 86%。高健等人以丹皮酚为原料、乙醇为溶剂，与1,3-丙醇二胺保温反应2h后冷却过滤，真空干燥得丹皮酚缩1,3-丙二胺席夫碱，产率为72 %;与2-羟基-1,3-丙二胺反应，合成丹皮酚缩2-经基-1,3-丙二胺席夫碱，产率也是72% 。丹皮酚与糠胺反应，生成丹皮酚缩糠胺席夫碱，产率为75 %。以丹皮酚和L-甘氨酸甲酯盐酸盐为原料、甲醇为溶剂，在二乙胺作用下，于45℃条件下反应10 h，冷却后减压蒸馏除去甲醇，柱层析分离提纯，洗脱剂为石油醚、丙酮混合液(体积比为5:1)，得到丹皮酚的氨基酸酯Schiff碱，产率为85 %。这些反应都用乙醇或甲醇为溶剂。乙醇和甲醇都是常用的反应溶剂，溶解能力相近，但乙醇毒性小、价格低，更适合大型工业化生成。
2、合成去甲丹皮酚衍生物
以去甲丹皮酚为原料、无水二氯甲烷为溶剂，加人二环己基碳酰亚胺和二甲基吡啶，搅拌溶解，然后分别滴加含有阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸的二氯甲烷溶液，室温反应数分钟，过滤，滤液浓缩后通过柱层析，得到苯甲酸-(2-基苯乙酮)酯，产率分别是37. 5%，56. 35%，66. 42%，其中滴加布洛芬的溶液还生成了二酯产物4-二苯甲酸苯乙酮酯，产率为87. 45%。在该合成反应中，阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸中的羟减少了去甲丹皮酚成酯，提高了产率。羟基的反应活性不同，导致各产物的产率不一样。
3、合成丹皮酚NO供体衍生物
以丹皮酚为原料、甲醇为溶剂，加入溴化酮后加热回流6h，趁热抽滤，冷氯仿洗涤3次，合并滤液，用无水硫酸镁作干燥剂，过滤，减压回收溶剂，经硅胶柱层析分离后，用无水乙醇进行重结晶，得到4-甲氧基-2-羟基-a-嗅苯乙酮，产率为63.3%。同时，恒温搅拌加热硝酸银、无水乙腈、对二甲氧基乙酮混合溶液8h，薄层层析跟踪反应，用适量乙酸乙酯重结晶，得到4-甲氧基-羟基-a-硝基氧基苯乙酮，产率提高到78. 4%。其主要影响因素是加热回流时间，因为延长加热回流时间能够促进反应完全进行，进而提高产物收率。
4、其他丹皮酚衍生物的合成
以丹皮酚为原料、丙酮为溶剂、碘化钾为催化剂，加人无水碳酸钾和1,4-二溴丁烷，室温搅拌14 h，过滤蒸发后通过硅胶柱层析纯化，得到2-(4-溴丁烷氧基)-4-甲氧基-苯乙酮，产率为83. 2%。用这种方法还能合成2-(3-嗅丙烷氧基)-4-甲氧基-苯乙酮，产率为72. 6%。以丹皮酚为原料、醋酸乙酯为溶剂、无水硫酸钠为干燥剂，在碱性介质氢氧化钠中加人四丁基嗅化铰和1,2-二溴乙烷，加热回流1. 5h，薄层层析跟踪反应，得到4-甲氧基-(3-溴乙氧基)苯乙酮，产率为60%。以同样的方法加热回流2h，得到4-甲氧基-(4-溴丙氧基)苯乙酮，产率为62. 5%。可见，加热回流时间是影响产率的重要因素，加热回流时间延长，利于提高产率。
三、丹皮酚衍生物的抗菌活性
以丹皮酚为原料，合成丹皮酚缩1,3-丙二胺席夫碱、丹皮酚缩2-经基-1,3-丙二胺席夫碱、丹皮酚缩糠胺席夫碱，用它们来对受试微生物做不同程度抑制作用的实验，结果发现:在实验浓度范围内，肺炎克雷伯氏菌的抑制作用随着化合物浓度的降低而减弱，其中丹皮酚缩糠胺席夫碱的抑菌活性最强，这可能是来自呋喃环自身的生物活性。赖普辉等以丹皮酚为原料，与间硝基苯甲醛发生经醛缩合反应，合成3-羟基-1-(2-羟基-4‘-甲氧基苯)-3-( 3-硝基)苯-1-丙酮，通过实验测定丹皮酚及其衍生物对7个标准菌株的MIC, MBC值。结果显示，它们对实验所选的7个菌株均有明显的抑制作用和灭活作用，其中丹皮酚衍生物对于伤寒沙门菌和福氏志贺菌的MIC，MBC值均小于丹皮酚，说明丹皮酚衍生物对这两个菌株的抑制和灭活作用强于丹皮酚。1-4-溴苯基-5-苯基-1H-1，2，3-三唑（BPTA）是新合成的一种三氮唑类化合物，它是一种潜在待开发利用的药物小分子。张宁等利用抗菌试验研究了BPTA 对大肠杆菌、藤黄八叠球菌、白色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、蜡状芽孢杆菌、四联球菌菌及白色念珠菌的抗菌活性。实验结果表明，BPTA 对前两种实验菌大肠杆菌和藤黄八叠球菌呈阴性结果，无抑菌活性。但是对上述后六种实验菌白色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、蜡状芽孢杆菌、四联球菌菌及白色念珠菌呈阳性结果，表现出明显的抑菌活性。丹皮酚衍生物的抗菌活性提高，为筛选有抗菌活性的丹皮酚衍生物提供了思路。
参考文献
[1]郭齐，李贻奎．丹皮酚药理研究进展[J]．中医药信息，2009(1)
[2]刘本臣．丹皮酚的研究进展 [J]中草药，2007(38)
基金项目：本文系陕西省科技厅专项科学研究计划项目，课题方向为丹皮酚的提取、衍生物的制备及抗菌活性，研究编号为16JK2035