潘仲金
（成都体育学院；四川成都610041）
摘要：脑卒中是导致死亡和残疾的主要原因之一，目前没有任何批准的治疗方法用于脑卒中受试者。microRNAs(MiRNAs)是一种小的非编码RNA，参与多种细胞和分子途径的调节。鉴于这些分子的放松调控与卒中的发生和发展有关。外泌体是纳米载体，能够将不同的货物如miRNAs转移到受体细胞。越来越多的证据表明，外泌体miRNAs是参与脑卒中发病的非常重要的因素之一。
关键词：脑卒中，外泌体，microRNA
脑卒中是全球第三大疾病死亡原因，致死率仅次于冠心病，位于所有疾病第二位，致残率位于所有疾病第三位，严重威胁人类生存健康。几项研究工作有力地支持外泌体miRNAs是新的生物标记和治疗不同疾病的目标。迄今为止，没有详尽的报告可在miRNA微阵列分析脑缺血。然而，有几份报告显示特异性miRNAs在神经元分化、神经发生、神经细胞规格化和神经发育功能中的作用[1]。关于我们是否可以应用外泌体miRNAs作为诊断或治疗中风的生物标记，还有很多事情没有被揭示。在此，我总结了三种不同的外泌体miRNAs参与脑卒中的发病机制[2]。
1 miRNA-342-5P
在这项研究中，他们发现长期运动衍生的循环外显体传递心脏保护信号，并确定外体miR-342-5p是一种新的抗大鼠心肌缺血/再灌注(MI/R)损伤的心脏保护运动因子。
把六周雄性SD大鼠连续4周每天游泳两次，每周7天。第一天的游泳训练包括两次10分钟的训练，相隔最少4小时。然后，在一周的时间里，课程逐渐增加到每天90分钟。所有培训课程都在下午5：00-6：30和晚上11：00-凌晨0：30进行。在最后一次训练后24小时从大鼠上采集血样。
总之，尽管血浆水平没有明显变化，但长期运动衍生的循环外泌体对MI/R损伤提供了深刻和持续的心脏保护。我们发现外泌体miR-342-5p是一个关键的心脏保护分子，它抑制凋亡信号(Caspase 9和JNK2)并增强心脏中的生存信号(p-Akt)。血管内皮细胞，简单地由增加的切应力触发，可能是运动诱导的外体miR-342-5p增加的主要来源，表明在运动提供的心脏保护中，血管和心脏之间存在串扰[3]。
综上所述：这些发现提供了一种新的机制，将外体miR-342-5p作为一种新的心脏保护因子，作为长期运动提供的心脏保护机制，并突显了miR-342-5p在预防和康复缺血性心脏病方面的治疗潜力。
2 miRNA-126
在这里，他们研究了脂肪来源干细胞(ADSCs)来源的exosome是否介导miRNAs转移，从而促进卒中后的神经恢复。ADSCs是exosome的重要来源，考虑到ADSCs具有跨越血脑屏障的能力，ADSCs有望成为治疗脑缺血的内源性药物输送系统[4]。
基于ADSC的治疗已经发展成为治疗中风的一种有希望的方法，因为它能够减少神经元损伤，限制促炎免疫反应和促进神经元修复[5]。ADSC移植能够增强梗死核心和边缘区的迁移能力，减轻神经功能缺损，减少脑梗死的病变体积[6]。ADSCs还可以直接分化为内皮细胞，促进血管生成，从而通过分泌IL-6促进缺血损伤后的恢复[7]。然而，由于潜在的致瘤性风险和植入细胞的低存活率，ADSC的临床应用受到限制[8]。先前的研究也表明，ADSCs在静脉给药后不能到达梗死区，但以某种方式观察到完全的功能恢复[9]。
综上所述：系统应用ADSCs-Exos可显著改善功能恢复，增强神经发生，抑制神经炎症，并代表了中风的一种新的治疗方法。这些结果表明，tnat exosome可以用于治疗将基因药物定向递送到大脑，因此具有很大的临床应用潜力。
3 miRNA-210
越来越多的证据表明microRNA-210(miR-210)有望促进脑缺血后脑组织修复的血管生成。然而，通过静脉给药安全有效地递送miR-210仍然是一个挑战。在过去的十年中，exosome已经成为一种新的内源性递送系统。这里，c(RGDyK)肽与exosome偶联，并且它们负载胆固醇修饰的miR-210(RGD-exo：MIR-210)。在一过性大脑中动脉阻塞(MCAO)小鼠模型中，RGD-exo：MIR-210在静脉给药后靶向缺血脑损伤区域，导致该部位miR-210的增加。这些结果为miR-210靶向缺血脑提供了一种策略，并为缺血性卒中的治疗提供了一种血管生成剂[10]。
综上所述：他们开发了一种基于负载miR-210的RGD-exosome的强效、高效和有效的策略，诱导miR-210在缺血时下调的病变区域蓄积，以促进微血管生成。TE修饰的外体载体可以帮助克服通过血脑屏障的靶向运输，并通过阻止miRNA降解来减轻中风症状，这与VEGF蛋白上调一致。他们的研究可能是一种有希望的治疗策略，用于神经系统保护的生物递送。
4 小结和展望
中风是世界上导致死亡和功能障碍的主要原因之一。在临床试验中，几种神经保护剂尚未取得成功的结果。外泌体具有特殊的性质。由于这个原因，最近的研究工作主要集中在exosome诊断和治疗中风的临床能力上。今天，只有一项临床试验检验了exosome作为中风治疗的应用。然而，没有发现足够的数据关于将外显体治疗转化为临床实践。对外泌体驱动的分子过程的进一步研究和临床级外显体的产生肯定会鼓励开发新的治疗方法，降低死亡率，改善卒中患者的生活质量[11]。
参考文献
[1]Osada, H and Takahashi, T (2007). MicroRNAs in biological processes and carcinogenesis. Carcinogenesis 28: 2–12.
[2]Gui Y, Liu H, Zhang L, Lv W, Hu X. Altered microRNA profiles in cerebrospinal fluid exosome in Parkinson disease and Alzheimer disease. Oncotarget. 2015;6:37043.
[3]Hou Z , Qin X , Hu Y , et al. Longterm Exercise-Derived Exosomal miR-342-5p: A Novel Exerkine for Cardioprotection[J]. Circulation Research, 2019.
[4]Ying Qu, Qidi Zhang, Xiaobo Cai,等. Exosomes derived from miR-181-5p-modified adipose-derived mesenchymal stem cells prevent liver fibrosis via autophagy activation[J]. Journal of Cellular & Molecular Medicine, 2017, 21(10):2491.
[5]Zhao K, Li R, Gu C, Liu L, Jia Y, Guo X, Zhang W, Pei C, Tian L and Li B. Intravenous administration of adipose-derived stem cell protein extracts improves neurological deficits in a rat model of stroke. Stem Cells Int 2017; 2017: 1-11.
[6]Yang Y , Cai Y , Zhang Y , et al. Exosomes Secreted by Adipose-Derived Stem Cells Contribute to Angiogenesis of Brain Microvascular Endothelial Cells Following Oxygen–Glucose Deprivation In Vitro Through MicroRNA-181b/TRPM7 Axis[J]. Journal of Molecular Neuroscience, 2018, 65(1):74-83.
[7]Du G, Liu Y, Dang M, Zhu G, Su R, Fan Y, Tan Z, Wang LX and Fang J. Comparison of administration routes for adipose-derived stem cells in the treatment of middle cerebral artery occlusion in rats. Acta Histochem 2014; 116: 1075- 1084.
[8]Pu CM, Liu CW, Liang CJ, Yen YH, Chen SH, Jiang-Shieh YF, Chien CL, Chen YC and Chen YL. Adipose-derived stem cells protect skin flaps against ischemia/reperfusion injury via IL-6 expression. J Invest Dermatol 2017; 137: 1353- 1362.
[9]Hao L, Zou Z, Tian H, Zhang Y, Zhou H and Liu L. Stem cell-based therapies for ischemic stroke. Biomed Res Int 2014; 2014: 468748.
[10]Zhang?H,??Wu?J,??Wu?J,??Fan?Q,??Zhou?J,??Wu?J,??Liu?S,??Zang?J,??Ye?J,??Xiao?M,??Tian?T,??Gao?J.Exosome-mediated targeted delivery of miR-210 for angiogenic therapy after cerebral ischemia in mice[J]。Nanobiotechnology?2019 Feb 19;17(1).
[11]Ghoreishy A , Khosravi A , Ghaemmaghami A . Exosomal microRNA and stroke: A review[J]. Journal of Cellular Biochemistry, 2019(3).