尹竺晟 赵振宇 刘莉 孙建海通讯作者
（湖北省第三人民医院肿瘤科；湖北武汉430030）
摘要 肿瘤代谢的研究是基于癌细胞的代谢活动与正常细胞有所不同。在许多类型的癌细胞中，某些代谢功能的改变是很普遍存在的，代谢重编程是肿瘤的一个标志。靶向肿瘤代谢治疗癌症具有很大的潜力。在这里，我们叙述几个在糖酵解中具有潜力的代谢靶点。
关键词：糖酵解；肿瘤代谢；代谢重编程
代谢重编程是肿瘤的一个标志[1]。肿瘤代谢重编程的经典例子是Warburg效应或有氧糖酵解[2]。糖酵解是在正常组织中缺氧的生理反应，但在上世纪20年代Otto Warburg发现，无论是在有氧还是缺氧条件下，肿瘤切片和腹水癌细胞中均会摄取葡萄糖和产生乳酸，在许多类型的肿瘤细胞和肿瘤中也观察到这种现象[3]。研究发现肿瘤细胞表现出有氧糖酵解是由于原癌基因的激活、抑癌基因的缺失和PI3K信号通路的上调[4]。采用放射性葡萄糖类似物经氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描肿瘤和癌旁正常组织得到葡萄糖摄取图像，验证了Warburg发现的肿瘤显示出高葡萄糖消耗率。那么，抑制这种有氧糖酵解是否可以抑制肿瘤细胞的增殖。许多研究表明在糖酵解中具有许多潜力的代谢靶点。
改变肿瘤细胞的糖酵解是治疗肿瘤的一种方法，临床研究发现与相邻的正常组织相比，许多肿瘤表现出显著地增加葡萄糖的摄取[5]。葡萄糖进入细胞需要葡萄糖转运蛋白（GLUTs）参与，其中GLUT1的作用很重要。在许多肿瘤中GLUT1的表达都升高[6,7]。GLUT1的异常表达对维持肿瘤细胞生长、转移及预后均发挥着关键的调控作用。研究发现在胃癌组织中，编码GLUT1蛋白的SLC2A1基因高表达。SLC2A1基因高表达的胃癌细胞株较对照组能产生更多的丙酮酸和乳酸，其生长、迁移侵袭程度更高[8]。Makinoshima等[9]研究发现干扰GLUT1的表达能明显降低有氧糖酵解过程和细胞增殖速率。研究发现抑制GLUT1的表达可逆转胃癌细胞的Warburg效应，诱导细胞调亡[10]。另外，姜黄素和双氢青蒿素等可通过抑制GLUT1发挥抗癌作用[11,12]。
LDH-A是一种代谢酶，它可以将丙酮酸（糖酵解的最终产物）转化成乳酸，确定是原癌基因MYC的代谢靶点[13]。在异种移植瘤模型中，通过基因或药物抑制LDH-A已被证明可以抑制MYC驱动的肿瘤[14]。此外，有研究表明在非小细胞肺癌的基因工程小鼠模型中，抑制LDH-A可以抑制肿瘤的生长，且无全身毒性[15]。沉默LDH-A基因可以延缓髓系白血病的进展[16]。因此，在MYC突变的肿瘤细胞中LDH-A的高表达可能是一个有好的治疗靶点。
另一个潜在的治疗靶点是糖酵解蛋白HK2。许多肿瘤细胞中HK2过表达，并且在非小细胞肺癌和乳腺癌的动物实验中发现 ，抑制HK2可以延缓肿瘤的进展，此外，HK2缺失的小鼠不会引起不良反应[17]。然而，LDH-A和HK2对适应性免疫系统的影响目前尚不清楚。已有研究证明乳酸能够抑制细胞毒性T细胞，因此，抑制LDH-A可能与免疫检查点抑制剂配合释放宿主炎症性T细胞，从而专门攻击肿瘤细胞[18]。乳酸还可以促进肿瘤的发生[19]。许多肿瘤细胞将葡萄糖转化为大量的乳酸，从而产生肿瘤组织周围的酸性微环境。人们认为这种细胞外微环境的酸化是有利于肿瘤的，且有利于肿瘤的侵袭和抑制细胞毒性T淋巴细胞。乳酸的运输是通过MCT有许多亚型的MCT从而运出细胞的。已经有研究表明，通过药物抑制MCT可以有效地抑制胶质瘤的血管生成和进展[20]。所以，在肿瘤中靶向LDH-A、GLUT1、HK2或MCT可能是有效的治疗肿瘤的方法。
总结与展望
在Otto Warburg提出的有氧糖酵解后，人们发现了靶向肿瘤细胞代谢的治疗潜力。在本文中，我们描述了代谢途径的潜在靶点-----糖酵解。还有很多潜在靶点，如一碳代谢、线粒体代谢及氧化还原代谢，虽然有许多与靶向肿瘤代谢相关的挑战，包括代谢抑制剂的靶向效应，但是靶向代谢通路与抗肿瘤治疗联合应用的策略可能会取得更有效的临床应用效果。很可能未来的研究将会确定更多潜在的治疗干预靶点。
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