徐显林 许国华 李淑文
惠阳三和医院消化内科 广东省惠州市516200
食管溃疡多发生于食管的下1/3处多为单发，少数可有多个溃疡并存，但直径≥2.5cm的巨大溃疡[1-2]并非罕见，常需与恶性肿瘤鉴别。食管溃疡常用的治疗药物包括质子泵抑制剂、硫糖铝等，文献报道沙利度胺可用于食管下段溃疡的治疗，但多为免疫缺陷或合并自身免疫疾病的患者，本文报道沙利度胺治愈食管下段巨大溃疡1例并就相关文献进行复习。
病例资料
患者男性，70岁，主因“进行性吞咽困难5年”就诊于我院。患者5年前无明显诱因开始出现吞咽困难，喉咙堵塞感，无反酸、嗳气、烧心，无胸闷、胸痛、心悸及气促，无恶心、呕吐，无腹痛、腹胀，无大便性状改变及排便习惯改变，脓血样便，无里急后重感及排便不尽感，无畏寒、发热、盗汗等不适。体重无明显改变。期间有就诊，用药不详，于2017年9月7日在我院胃镜检查，内镜下诊断：食管炎（见图1），病理示：粘膜慢性炎伴糜烂及灶性鳞状上皮轻度非典型增生；予药物治疗:雷贝拉唑肠溶胶囊(珠江润都制药股份有限公司，国药准字H20050228，规格10mg) 用法：10mg一日2次，硫糖铝混悬液(广东华南药业集团有限公司，国药准字H10960186，规格120ml/24g)用法：10ml 一日3次，莫沙必利 胶囊(上海新黄河制药有限公司，国药准字H20173152，规格5mg) 用法：5mg 一日3次，共8周后症状稍缓解，之后上述症状又反复发作并进行性加重，只能进食半流质食物。于2018年4月20日复查胃镜检查，内镜下诊断：1、食管下段溃疡；2、反流性食管炎（见图2），病理：符合溃疡局部鳞状上皮轻度不典型增生，门诊予以：艾司奥美拉唑肠溶片(阿斯利康制药有限公司，国药准字H20046379，规格20mg) 用法：20mg 一日2次，铝碳酸镁咀嚼片(拜耳医药保健有限公司，国药准字H20013410，规格0.5g) 用法：1.0g 嚼服 一日3次，莫沙必利(上海新黄河制药有限公司，国药准字H20173152，规格5mg) 用法：5mg 一日3次，共12周，用药后，症状缓解不明显，遂于2019年8月8日再次行胃镜检查，内镜下诊断：1.食管下段巨大溃疡并出血；2.反流性食管炎（见图3），病理示：Barrett食管伴轻度不典型增生，予艾司奥美拉唑针剂(阿斯利康制药有限公司，国药准字J20120035，规格40mg) 40mg 一日2次、补液、降糖及对症支持等治疗共5天，之后服用泮托拉唑肠溶片(Takeda GmbH，国药准字H20140659，规格40mg)40mg/次口服一日2次，铝碳酸镁咀嚼片(拜耳医药保健有限公司，国药准字H20013410，规格0.5g) 用法：1.0g 嚼服 一日3次，共6天。由于症状缓解不明显，于08-19日更换药物为艾司奥美拉唑肠溶片(阿斯利康制药有限公司，国药准字H20046379，规格20mg) 用法：20mg 一日2次，硫糖铝混悬液(广东华南药业集团有限公司，国药准字H10960186，规格120ml/24g) 用法：10ml 一日3次，并加入沙利度胺（常州制药厂有限公司，国药准字H32026129，规格25mg/片）用法：25mg 一日4次 30天，于09-19日复诊，患者自诉症状好转，复查胃镜：溃疡闭合，食管下段近贲门处黏膜糜烂，活检病理示：胃黏膜慢性炎伴急性活动。 （见图4）
患者目前无明显不适感，体重较为稳定，给予疏肝和胃膏方调理。
既往史：有“高血压病、2型糖尿病”病史10余年，规律服用降压药及降糖药（具体不详），自述血压、血糖控制可。否认肝炎、结核、疟疾病史，否认心脏病史，否认脑血管疾病、精神疾病史，否认外伤、输血史，否认食物、药物过敏史，预防接种史不详。
个人史：有吸烟史10余年，现已戒烟10年，无饮酒史。
辅助检查（2019-08-08）：血常规WBC 4.1X10^9/L、HGB 148g/L、 PLT 393 X10^9/L、Eo# 0.41 X10^9/L 、GR% 53.6%、LY% 24.9%、E% 10%、BA% 4.2%；血沉（ESR） 35mm/h；乙肝两对半示HBs-Ag(-)，HBs-Ab(+)，HBe-Ag(-)，HBe-Ab(-)，HBc-Ab(-)；HIV抗原抗体联测阴性；丙肝抗体阴性；梅毒特异抗体阴性。结核杆菌特异性细胞免疫反应检测（y-干扰素释放实验）阴性。内风湿因子（RF）、抗角质蛋白抗体（AKA）、抗环瓜氨酸肽抗体（CCP）、抗RNP抗体（nRNP）、抗SM抗体（SM）、抗着丝点抗体（ACA）、抗Jo-1抗体（Jo-1）、抗SSA抗体（SS-A）、抗SSB抗体（SS-B）、抗Sc1-70抗体（Sc1-70）、抗核抗体（ANA）结果均在参考范围内。
以下为免疫功能检查结果：
活化T淋巴细胞占T淋巴细胞比例---26.75% 参考范围（10.26-30.37）
活化辅助T细胞占辅助T细胞比列---16.44% 参考范围（3.46-19.65）
活化抑制性T细胞占抑制性T细胞比例-57.78% 参考范围（15.28-44.05）
补体3测定（C3）---1.12g/L 参考范围（0.90-1.80）
补体4测定（C4）---0.29g/L 参考范围（0.10-0.40）
免疫球蛋白A定量测定（IGA）---1.11g/L 参考范围（0.70-4.00）
免疫球蛋白G定量测定（IGG）---13.40g/L 参考范围（7.00-16.00）
免疫球蛋白M定量测定（IGM）---0.39g/L 参考范围（0.40-2.30）
总LgE ---11.17IU/mL 参考范围（<=100）
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讨论
食管溃疡是由于不同病因所引起，发生于食管各段黏膜层、黏膜下层甚至肌层破坏而形成的坏死病变，也是发生在咽以下，齿状线以上的一种特殊类型消化性溃疡，它不是一类独立疾病，而是一种与食管病变有关的综合征。溃疡常发生于食管下段，多为单发，约10%为多发，大小不一，多发生于30-70岁之间，约有2/3的病人在50岁以上。主要症状是胸骨下段后方或高位上腹部疼痛，常在进食或饮水后出现，卧位时加重，疼痛可放射至肩胛间区、左侧胸部和颈部，并有咽下困难及其他症状，如恶心、呕吐、暖气和体重减轻等，主要并发症有梗阻、出血和穿孔。诊断主要依靠检查和内镜检查[3]。本病病因复杂多样，主要有胃食管反流病(GERD)、药物、物理化学因素（药物性溃疡，异物损伤，贲门黏膜撕裂综合征，放射性食管炎）、结核性食管炎、应激性食管炎、溃疡性食管癌、风湿结缔组织疾病(BS)、自身免疫性疾病(克罗恩病、溃疡性结肠炎)、淋巴瘤、HIV感染相关性疾病（AIDS）、真菌感染、嗜酸粒细胞性食管炎等。Higuchi等[4]对7 564例食管溃疡进行病因分析，发现GERD和药物是引起食管溃疡的两个重要因素，分别占65.9％以及22.7％。食管溃疡治疗包括一般治疗、病因治疗、针对症状治疗和并发症治疗。本例患者自2017年起出现食管病变，曾多次按胃食管反流病(GERD)诊疗指南规律治疗8-12周，但患者治疗后症状无改善并逐渐加重，内镜下表现呈进行性改变，糜烂→溃疡→巨大溃疡，溃疡表现为溃疡边界清，溃疡间黏膜正常，无弥漫性、节断性、跳跃式分布，通过实验室检测排除药物、物理化学、结核感染、病毒感染、真菌感染、嗜酸粒细胞性食管炎等，本例食管溃疡考虑由自身免疫性疾病引起可能，根据文献报道沙利度胺可用于食管溃疡的治疗[5-6]，沙利度胺及其衍生物具有抗炎症、免疫调节和抗血管生成方面具有作用，包括抑制肿瘤坏死因a(TNF-a)、白细胞介素-1(IL-1)、干扰素γIFN-γ)；抑制核因子kB(NF-kB)的生物学作用；激活IL-4，IL-5，IL-10，增加CD8+T细胞和自然杀伤(NK)细胞的数量，并增强其细胞毒作用。研究发现沙利度胺通过使单核细胞的mRNA变得不稳定而抑制TNF-a的合成[7]。TNF-a是一种重要的炎症级联反应的调节因子，在炎症发病机制中扮演重要角色。本例患者予以耐信和迪先治疗效果差后加入沙利度胺（100mg/日 30天）治疗，症状明显得到改善，1月后复查内镜，发现溃疡基本愈合，说明使用沙利度胺治疗有效。目前在使用沙利度胺剂量方面没有一致的方案，一般的起始剂量在100-200 mg·d左右，最大剂量用于癌症治疗时剂量可能达到1000 mg，同时夜间顿服可以减少该药的不良反应，目标剂量因人而异，主要根据患者年龄、基础疾病、是否联合用药等有关，沙利度胺常见的不良反应有对胎儿有严重的致畸性，口鼻黏膜干燥、倦意、睹睡、眩晕、应疹、便秘、恶心、腹痛、面部浮脚,可能会引起多发性神经炎,过敏反应等。若患者出现该药的不良反应，一般减少剂量或者停药可缓解[7]。
综上所述，食管溃疡如PII和黏膜保护剂治疗疗效差，在排除结核、肿瘤等病变后可联合沙利度胺治疗，疗效显著，但需警惕大剂量和长期服用沙利度胺的不良反应。
[1] 余红妹,谭韡,沈磊,等. 食管溃疡临床和内镜特点及其对良恶性鉴别的意义[J]. 中华全科医师杂志,2014,(6):501-504.doi:10.3760/cma.j.issn.1671-7368.2014.06.025.
[2] 孟丽丽,吴战军.食管溃疡的诊断和治疗现状[J].国际消化病杂志,2015,35(2):109-112. DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2015.02.011.
[3]陈灏珠，廖履坦，杨秉辉，翁心华，林果为等.实用内科学[M].12版.北京：人民卫生出版社，2005,1870-1871.
[4]HigHchi D，Sugawa C。Shah SH，et a1．Etiology，treatment，
and outcome of esophageal ulcers：a 1(1-year experience in an
urban emergency hospital．J Gastrointest Surg，2003，7：
836—842．
[5]J Infect Dis. 1999 Jul;180(1):61-7.
[6]Cut2000 Jul 47（1）：156.
[7]FRANK ME，MACPHERSON GR，FIGG WD．ThaLidomide[J]．Lancet，2004，363(9423)：1802—1811．