张雄 祁冬冬 邰旭光 白玲珍
呼伦贝尔市精神卫生中心 022150
儿少精神科医师（呼伦贝尔，022150）
摘要:抗抑郁药物（antidepressant， ATDS）血药浓度监测（Therapeutic drug-monitoring, TM），能够广泛地面向社会上的抑郁症患者，为他们提供个体化用药指导、制定个性化给药方案，从而提高疗效、减少毒性反应、改善患者依从性，达到临床安全、有效、合理、经济地用药。本文将对近年临床常用的8种抗抑郁药，分别为米氮平(mirtazapine)、西酞普兰(citalopram)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、度洛西汀(duloxetine)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)文拉法辛(venlafaxine)对其血药浓度与临床疗效相关性的研究进展进行综述。
关键词: 抗抑郁剂; 血药浓度; 临床评价
Research progress on the correlation between blood concentration of commonly used antidepressants and clinical efficacy
ZHANG Xiong、QI Dong-dong、TAI Xu-guang、BAI Ling-zhen
Abstract:Antidepressants (antidepressant, ATDS) blood drug concentration monitoring, Therapeutic drug monitoring, TM), can be widely oriented social depression, for they provide individualized medication guide, develop individualized dosage regimen, thus improve the curative effect, reduce the toxic effects, improve patient compliance, clinically safe and effective, reasonable and economic to drug use. In this paper, we will review the research progress on the correlation between blood drug concentration and clinical efficacy of eight commonly used antidepressants in recent years, namely mirtazapine, Citalopram, Fluoxetine, Fluvoxamine, Duloxetine, Paroxetine, sertraline and venlafaxine.
Key words: Antidepressants; Blood drug concentration; Clinical evaluation
抑郁症是抑郁障碍中主要经典的亚型。其特征表现为持续至少2周的持续性发作,包括:情绪、认知、自主神经系统明显发生变化。目前常用抗抑郁药物中绝大部分在肝脏的P450酶的作用下进行代谢,有些药物以及其它在代谢过程中所生产出来的微粒体产物又认为可以是诱导或间接抑制肝脏的微粒体酶,易直接引起其在临床上与其它药物间的作用,另外,它的作用与血药浓度和其临床治疗效能以及不良反应密切的相关,因此我们有必要及时针对抗抑郁剂的患者血液中药物的浓度情况进行定期检测。药学的原理,血液内的药物浓度通过检测结果分析,决定了临床治疗的效果,决定了个别化临床治疗的方法, 从而使患者可以有效地提高药物的安全性和疗效、减少对患者的药物过敏毒性和副反应、改善对其他患者的药物依从性,达到能够保证其他患者的临床安全、有效、合理、经济有效地合理治疗和用药。本文作者选了目前我国临床常用的8种抗抑郁剂,分别为米氮平(mirtazapine)、西酞普兰(citalopram)、氟西汀(fluoxetine)氟伏沙明(fluvoxamine)、度洛西汀(duloxetine)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)文拉法辛(venlafaxine)、对其血药浓度与临床应用和治疗的效果密切相关的研究进展情况进行了深入综述。
1.米氮平
米氮平是一种中枢突触前视网膜α受体拮抗剂。这是到目前为止,影响中枢米氮平血药作用浓度的主要因素,主要发现的是性别、年龄等。据海外研究,服用米氮平的患者中,年龄在60岁以上的女性中,血药浓度更高。Grasmader等有四个发现,服用米氮平的患者的血药浓度与所服用米氮平的剂量呈不明确,另外,与治疗效果好的患者相比,治疗效果不好的人血药浓度更高,治疗效果更好的人最高血药浓度被推定为30 ng/ml。因此,当血药浓度低于30 ng/ml时,就可以进行TDM,调整药物剂量,改善治疗效果。AGNP-TDM专家团队表明米氮平有效血药浓度为30~80 ng/ml,警戒浓度为160 ng/ml。
2.西酞普兰
西酞普兰在人体内的生物转化通过细胞色素 P450 系统的 CYP2C19、CYP3A4和 CYP2D6同工酶介导完成。主要介导代谢过程中产生的化学物质为去甲基西酞普兰、双去甲.基西酞普兰、西酞普兰n氧化三种,前两种均有一定的生物活性,主要通过尿道分泌物的排出而排出体外。影响去甲基西酞普兰血药浓度的影响因素比较多,如平均用药量、抽烟、年纪、性别、基因多态性等。一项临床研究示,西酞普兰用药量及其血药浓度之间呈正相关,暴露于体内用药量高的西酞普兰的用药量与受试者的平均用药量及其血药浓度之间呈现非线性相关。一项临床研究的结果显示口服去甲基西酞普兰的60岁以上的老年精神科病人和与女性的病人被受试者发现相比含有更多的平均用药量和相关的血药浓度。2011年精神科TDM的一项研究表明药物的服用量、血药浓度、不良反应所引起的关联性。指出患者使用西酞普兰的剂量值血药浓度的参考剂量范围一般为约50~110ng/ml,需要患者特别关注该药的剂量和阈值浓度的水平是否为约220ng/ml,提议患者当血药浓度已经完全达到或超过上述的阈值血药浓度的水平时,比如患者不能完全耐受或出现其他毒性较大的反应时,应考虑减少其适宜的临床用药量。
3.氟西汀
氟西汀是一种SSRIs抑郁药,服用了氟西汀后，SSRI血液可速速地通过血管和大脑神经屏障直接进入病人的大脑神经组织,很快就会产生对5羟色胺(5-hydroxytryptamine,5HT)的再吸收和摄取抑制作用,从而有效地提高5HT的浓度,发挥其抗抑郁的作用。由于氟西汀的副作用可以有效地帮助改善和有效纠正病人的精神抑郁和心理强迫状态,目前已被广泛应用于精神抑郁症的治疗。国外已经有一些研究人员发现若是重度精神抑郁症患者病人的口服氟西汀血药浓度明显地超出61.4ng/ml,就和其社会心理功能的恢复和改善以及临床上抑郁症状的减轻有关。郭哲及施宪宝称对34名慢性抑郁症的病人患者服用氟西汀(0~40mg/d)治疗后的大脑血药浓度监测范围分别为43.8~49.4188.3+108.3)ng/ml随着氟西汀服用量的减少和增加,氟西汀血药的浓度明显地进一步升高;但患者的性别、年龄和正常体重不影响明显提高氟西汀的大脑血药浓度;延长氟西汀用药的时间可以明显地提高氟西汀治疗的效果,但尚未根据氟西汀治疗的效果观察得到在不同组织血药的浓度上有明显差异。根据蒋平和聂所等人组成的研究小组介绍,58名慢性抑郁症病人患者在大脑内服用氟西汀(0~60mg/d)时,依据组织和个体对大脑血药浓度的判断差异很大,以睡眠功能障碍患者为主的不良反应的发生率,随着血药浓度的减少和增加而进一步提高。因此,氟西汀的大脑血药浓度的监测在慢性抑郁症的诊断和治疗中有重要的作用。2011年AGNP-TDM专家团队提出氟西汀的血药浓度范围约为10~500 ng/ml,而警戒药物浓度水平约为1000 ng/ml。
4.氟伏沙明
它通过抑制5HT的回收而血药浓度增加5-HT,可以有效改善抑郁的情况,氟伏沙明还有镇静的作用,针对强迫症和焦虑性抑郁进行镇静治疗的效果比较不错,然而对于阻滞性抑郁进行镇静治疗的效果不好,对于强迫症还适用。Desai等.一次剂量服用氟伏沙明50mg的效果用于吸烟病人患者和不按时吸烟病人患者的临床药代动力学研究结果提示,吸烟的高浓度病人的血药浓度明显低于不按时吸烟的血药浓度病人。除了吸烟,年纪和性别也会影响血药浓度,有研究显示服用一样剂量的氟伏沙明的女性病人比男性病人血药浓度高,所以女性比男性更易出现不良反应。采用了氟伏沙明核磁共振光谱的氟伏沙明临床研究结果表明,临床上在给予100~300mg/d的氟伏沙明治疗量来进行治疗老年抑郁症时,对于部分抑郁症病人,氟伏沙明在病人大脑内的稳定状态明显地超出了20μmol/l。另外也有研究报道,老年抑郁症病人大脑对氟伏沙明的清除率可以降低50%,因此,对于老年抑郁症病人,更加谨慎的用药,而且他们需要尤为细细致的进行血药浓度的监测。2011年AGNPTDM专家团队表明氟伏沙明的血药浓度范围为60-30 ng/ml,而边界药物浓度水平为500 ng/ml。
5.度洛西汀
对于使用度洛西汀的TDM的研究也不多。本方法主要研究对于高浓度抑郁症患者的血药浓度和不同剂量的临床症状进行治疗,副作用的相关性进行了调查。结论:根据实际服用量,度洛西汀也可能会大幅度地提高克洛西汀抗抑郁症状的治疗效果,提高抗抑郁患者的日常生活和工作质量。度洛西汀的患者经常出现的不良反应为口干、便秘、恶心、呕吐、嗜睡、出汗、食欲不振、厌食等。但不同剂量组之间的治疗效果无明显差异。度洛西汀的有效率和血药浓度与用量相互关联,但与对HAMD的评分、HAMD的减分率没有直接关联;度洛西汀的有效率和血药浓度与不良反应的持续发生和死亡率没有直接关系;研究表明度洛西汀的有效率和血药浓度增加可能与患者心脏跳动次数的减少和增加密切相关。临床探究主要目的是对度洛西汀用于治疗汉密尔顿抑郁症(majordepressivedisorder,mdd)进行血药浓度的监测及其对患者的临床治疗效果。研究结论两种药物相同使用量的度洛西汀对快速抑郁症的诊断和治疗都可以具有明显的疗效,高剂量的度洛西汀在快速抑郁症治疗方面也具有一定的优势,值得临床研究推广。通过ROC曲线我们找到了度洛西汀治疗有效的阈值血药浓度参考值为58ng/ml。同时参与研究者一致认为使用度洛西汀药物治疗快速抑郁症的最佳血药浓度参考值的范围大约为58~13ng/ml另一项不同在于低剂量度洛西汀与最佳血药浓度参考值关系的研究表明,在低剂量使用60mg度洛西汀药物治疗快速抑郁症时,度洛西汀的最佳血药浓度范围参考值约为.70~165.00ng/ml,服用10mg的度洛西汀药物治疗快速抑郁症的时候,度洛西汀的最佳血药浓度参考值范围约为1.67-334.60ng/ml,总体最佳血药浓度参考值范围约为1.67-334.60ng/ml。
6.帕罗西汀
它是一种可以有效抑制SHT的神经传递化学物质,发挥抗抑郁的重要作用之一。在治疗重症焦虑性抑郁症的病人中,有SL和SS基因亚型的抑郁症病人血药浓度和实际用药量比较低,对于有SL和SL、LL基因的抑郁症病人有比较高的用药量和提高血药浓度效果更加好。对于SS亚型的抑郁症病人,随着其血药浓度的进一步增多,帕罗西汀的临床疗效也会进一步升高。目前, CYP2D6基因的检测很难普遍广泛应用,因此,个体血药浓度检测甚至多种抗抑郁剂的同时定量同时检测更具有价值。GexFabry等,给患有抑郁症的84名服用帕罗西汀,剂量范有围为20~30 mg/d,并在第周末对血药浓度进行检测,研究结果表明,能促进早期起效的因素是较高的血药浓度和较短的病程,并且血药浓度高有助于改善抑郁症状。Tomita等给予10名重症抑郁症病人给予帕罗西汀10~40 mg/d口服治疗6周,6周末时候监测帕罗西汀的血药浓度,得出的结果用x 检验分析发现血药浓度0~60 ng/ml时疗效是最好。王欣晨等对98名重度抑郁病人服用帕罗西汀后进行了血药浓度监测,结果显示帕罗西汀的治疗效果与它的血药浓度在一定范围内有明显相关性,它的最低的有效浓度约为50.31 ng/ml。
力徐子峰予44名抑郁症病人服用帕罗西汀固定量如下:第1、、3、4天10 mg/d,第5天到第6周末0 mg/d,监测第1.个周末的血药浓度,其对应的最低起效少浓度分别为11.68 ng/ml和14.60 ng/ml,用药后的血药浓度范围约为2.2-57.8ng/ml。第1.周末AMD减分率和帕罗西汀1、周末的血药浓度呈明显正相关。AGNP-TDM专家团队一致建议帕罗西汀有效地降低血药浓度的范围为30-10ng/ml,警戒血药浓度为40 ng/ml。
7.舍曲林
它的主要作用特点是一种可选择性地直接抑制中枢神经系统对5-羟色胺的再作用吸收和摄取,从而有效地抑制使突触中枢神经细胞间隙中5-羟色胺受体浓度的水平增高,发挥明显的中枢抗抑郁抑制作用,在肝脏进行代谢,代谢后的受体产物为一种n-甲基去氧苯甲舍曲林,活性为其他同类母药的1/10,主要由尿道排出。Shively等经过长期研究观察了舍曲林在治疗中对人体的药物代谢作用情况,发觉舍曲林与血药浓度、时间、剂量之间有一定的正比和线性的关系。在长期研究中,舍曲林的病人起始用药量为50mg/d口服,在1周之内逐渐增量至100mg/d口服,第周时逐渐增量至150mg/d口服。结果,第1周时,除了硝酸甘油外,其他蛋白质和代谢产物的浓度都明显升高了。在经过4周的临床治疗后,一个新的药物代谢反应网络已经基本建立。当舍曲林疗效明显时,病人循环系统中舍曲林的浓度约为20mg/kg。当病人服用50~150mg/d用药量时,舍曲林的浓度和用药量与病人药物代谢浓度显示的剂量成正比,在舍曲林用量较低时,对大多数的病人来说都有较好的临床疗效。舍曲林的药物代谢浓度作用情况与其血药浓度之间呈正比和线性的关系,更加安全,更有助于对临床的观察。瑞典的科学家Cherma发现,儿童及青少年病人服用舍曲林的血药浓度和服用量有关系。Reis等"对服用舍曲林的94名抑郁症患者进行了稳定状态血药浓度监测,得出的结论为舍曲林与去甲舍曲林的血药浓度之比可反映患者服药的依从性。AGNP-TDM专家团队建议舍曲林有效血药浓度范围约为10~150 ng/ml,警戒浓度水平约为300 ng/ml。
8.文拉法辛
文拉法辛可有效抑制中枢突触间隙的5HT和NE的再摄取。最近在国内外,有关于文拉法辛血药浓度的相关研究比较少。宋宝华等研究60名老年女性抑郁症功能障碍患者在长期服用不同治疗剂型的抑郁文拉法辛药物治疗时,对文拉法辛血药浓度和药物的实际临床作用和治疗、不良反应的出现等关系分别进行了跟踪调查,结果都没有对药物出现严重不良反应。李丛冉对49名已经长期服用了文拉法辛的抑郁功能障碍患者病人分别检测了文拉法辛的时间点血药浓度,发现患者在同一时间点服用文拉法辛的时间点血药浓度与治疗剂量之间的减分率存在一定程度的线性正相关系,与治疗中HAMD的减分率、副反应量表的评分率均无明显的关联性,治疗后分别为第1、、8周末进行的TESS量表评分和治疗中HAMD的减分率均显示为负关联性,并进一步发现早期的患者一开始有效抑郁阈血药浓度约为300.45ng/ml。Veekind等对早期服用固定剂量去甲基文拉法辛5mg的33名抑郁症的患者分别进行了对血药浓度的监测,结果一致认为早期去甲基文拉法辛和去甲基文拉法辛稳态患者的血药浓度水平在个体之间的差异较大,而且两者的总体血药浓度在个体之间并没有显著的差异。并进一步提出了该药物的有效抑郁阈血药浓度的范围约为195-400ng/ml,当其血药浓度水平低于195ng/ml时疗效不好。2011年AGNP-TDM种提出了去甲基文拉法辛的参考血药浓度的范围大约为100~400ng/ml,另外我们也需特别重视该药物的警戒血药浓度水平800ng/ml。
结语
对于开展抑郁症临床诊疗工作中抗抑郁剂的血药浓度的监测有重要的作用和指导意义。因人而异、量体裁衣,为广大原发性或继发性性抑郁症的患者提供了个体化合理用药的指导、制定了个性化合理给药的方案,提高了临床用药疗效的同时有效地避免或有限度地减少不良反应,从而大大缩短了临床治疗的时间、节约了用药的经济和成本。但是,临床用量与患者血药浓度的一定比例存在关系、为了使得患者的血药浓度快速安全有效地达到合适的程序和剂量所需的临床起始剂量、协调快速用药起效和与减少不良反应之间存在关系的抗抑郁药物血药浓度,需要进一步的研究。根据目前具有临床治疗特征的抑郁药物类型,还没有具体报道在临床用药起始剂量和临床用药的速率、药效和浓度之间的具体相关关系。随着不同起病因素的抑郁症患者发病率的进一步增加,抗抑郁药物的治疗规范化、精准化和临床使用尤其重要。因此,关于抗抑郁剂的临床用药起始剂量、浓度与临床抗抑郁治疗效果之间的关系还需要深入研究。
[1]Unterecker S, Riederer P, Proft F, et al.Effects of gender and ageon serum concentrations of antidepressants under naturalistic condi-tiongs [][J].J Neural Transm( Vlenna), 2013, 120(8):1237-1246
[2]李问诗.精神科合理用药手册第二版》出版[J].临床精神医学杂志, 2011, （04）(14):78-80
[3]任丽娜, 叶兰仙, 张玉堂.类剂量、浓度与抗抑郁疗效的关系[J].实用药物与临床, 2017, 020(008):972-975
[4]曹华举, 方玉军.米氮平在治疗功能性消化不良餐后不适综合征中的应用观察[J].医药论坛杂志, 2016, 037(009):153-154
[5]张锦茹, 王威, 焦洁, 等.米氮平结合潘立酮治疗高血压合并抑郁焦虑症患者的临床效果[J].国际精神病学杂志, 2016, 3(（3）):493-495
[6]Howell HB, Brawman-Mintzer 0, Monnier J, et al.Generalizedanxiety disorder in women[J].Psychiatr Clin North Am, 2001, 24(1):165-178
[7]Hiemke C, Bultmann P, Bergemann N, et al.AGNP consensus guide-lines for therapeutic drug monitoring in psychiatry: update 2011Pharmac opsychiatry,[J].update 2011Pharmac opsychiatry, 2011, 44(（6）):195-235
[8]王丹逢, 朱海兵, 伍远菲.艾司西酞普兰治疗抑郁症患者的早期疗效及其与血药浓度的关系[J].临床精神医学杂志, 2014, 24(4):238-240
[9]汪春运.种新型抗抑郁药的药物相互作用[J].四川精神卫生, 2012, 25(01):52-56
[10]朱金芳, 陈兆霓, 刘滔滔, 欧灿纯.新型抗抑郁药血药浓度与临床疗效相关性的研究进展[J].中国临床新医学, 2020, 13(03):317-321
[11]刘兴兰, 程宇琪, 白燕, 许秀峰.度洛西汀治疗抑郁障碍的剂量、血药浓度与疗效、副反应的相关性研究[C]. 中华医学会(Chinese Medical Association)、中华医学会精神医学分会(Chinese Society of Psychiatry).中华医学会第十三次全国精神医学学术会议论文汇编.中华医学会(Chinese Medical Association)、中华医学会精神医学分会(Chinese Society of Psychiatry):中华医学会, 2015:226-227.
[12]Chermá MD, Ahlner J, Bengtsson F, et al.Antidepressant drugs children and adolescents: analytical and demographic data in a naturalistic,clinical study [[J].J Clin Psychopharmacol, 2011, 31(1):98-105
[13]Reis M, Aberg-Wistedt A, Agren H, et al.Compliance with SSRI medication during 6 months of treatment for major depression: an e-valuation by determination of repeated serum drug concentrations[[J].J Affect Disord, 2004, 82(3):443-446
[14]Veelkind AH, Haffmans PM, Hoencamp E.Venlafxine serum lev-els and CYP2D6 genotype[J].Ther Drug Monit, 2000, 22(2):202-208
[15]Desai HD, Seabolt J, Jann MW.Smoking in patients receiving psy-chotropic medications: a pharmacokinetic perspective [][J].CNSDrugs, 2001, 15(6):469-494
[16]李丛冉, 陈娴瑜, 程宇琪.新型抗抑郁药物血药浓度的临床研究进展[J].精神医学杂志, 2014, 27(2):153-156
[17]Spina E, Scordo MG, D' Arrigo C.Metabolic drug interaction with new psychotropic agents [][J].Fundam Clin Pharmacol, 2003, 17(5):517-538
[18]Grasmader K, Verwohlt PL, Kuhn KU, et al.Relationship betweenmirtazapine dose,plasma concentration,response,and side effects irclinical practice [ Pharmacopsychairy,2005,38 (3) : 113-117[J].Pharmacopsychairy, 2005, 38(（3）):113-117
[19]Tomita T, Yasui Furukori N, Nakagami T, et al.The influence of 5-HTTLPR genotype on the association between the plasma concentra-tion and therapeutic effect of paroxetine in patients with major de-pressive disorder [[J].PLos One, 2014, 9(5):098-099
[20] 梁峰, 王全军, 董延生, 关勇彪, 廖沙, 刘爱燕, 吴春燕.细胞色素P450酶基因多态性及对药物代谢影响的研究进展[C]. 中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会.中国毒理学会中药与天然药物毒理与安全性评价第四次（2019年）学术年会论文集.中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会:中国毒理学会, 2019:212-213.
[21]Le Bloc' h Y, Woggon B, Weissenrieder H, et al.Routine therapeuticdrug monitoring in patients treated with 10-360mg day citalopram[[J].Ther Drug Monit, 2003, 25(5):600-608
[22]Chermá MD, Ahlner J, Bengtsson F, et al.Antidepressant drugs inchildren and adolescents: analytical and demographic data in a natu-ralistic,clinical study[J].J Clin Psychopharmacol, 2011, 31(1):98-102
[23]于欣.新型抗抑郁药物的研发方向[J].中国处方药, 2006, 000(010):6-8
[24]Waldschmitt C, Vogel F, Pfuhlmann B, et al.Duloxetine serum con-centrations and clinical effects[J].Data from a therapeutic drug monito-ring (TDM) survey . Pharmacopsychiatry, 2009, 42(5):189-193
[25]宋宝华，范振国，沈卫民，等，.不同剂型文拉法辛治疗女性抑郁症患者的血药浓度与临床疗效的关系[J].上海精神医学, 2011, 6(（6）):338 -344
第一作者简介：张雄,（1964.12-），男，内蒙古武川人，硕士，主任医师，研究方向：精神病学。呼伦贝尔市精神卫生中心院长（呼伦贝尔，022150） 祁冬冬，呼伦贝尔市精神卫生中心检验科主任（呼伦贝尔，022150） 邰旭光，呼伦贝尔市精神卫生中心
通讯作者：白玲珍，呼伦贝尔市精神卫生中心慢性精神科医师（Email:741012478@qq.com）