摘要 目的：探讨HDAC9基因rs2107595位点多态性与东北地区汉族人群高脂血症之间的相关性。方法：检测 60 例高脂血症患者（高脂血组）及60 例无高脂血症的体检人群（对照组）的HDAC9基因rs2107595的单核苷酸多态性（SNPs），分析其与高脂血症的关联性。结果：HDAC9基因rs2107595的等位基因 C、T 频率在高脂血组和对照组分别为 0.500、0.500、0.667、0.333。基因型频率分布符合 Hardy-Weinberg 平衡。rs2107595位点C/C、T/T 与T/C+T/T 之间差异有统计学意义（P=0.02）。rs2107595的等位基因 T 升高高脂血症发生的风险 （OR =2.13，95%可信区间为 1.21~3.44）。结论：东北汉族人群中HDAC9基因rs2107595 的单核苷酸多态性与高脂血症相关。
关键词 ：高脂血症；HDAC9；相关性；多态性
Objective: To investigate the relationship between rs2107595 polymorphism of HDAC9 gene and hyperlipidemia in the Han population of Northeast China. Methods: the single nucleotide polymorphisms (SNPs) of rs2107595 in HDAC9 gene were detected in 60 patients with hyperlipidemia (hyperlipidemia group) and 60 people without hyperlipidemia (control group), and the relationship between SNPs and hyperlipidemia was analyzed. Results: the allele C and t frequencies of rs2107595 of HDAC9 gene were 0.500, 0.500, 0.667 and 0.333 in the high fat blood group and the control group, respectively. The genotype frequency distribution was in accordance with Hardy Weinberg equilibrium. There were significant differences in C / C, t / T and T / C + T / T at rs2107595 (P = 0.02). The allele t of rs2107595 increased the risk of hyperlipidemia (or = 2.13, 95% CI 1.21-3.44). Conclusion: the SNP of rs2107595 in HDAC9 gene is related to hyperlipidemia.
Keywords: Hyperlipidemia; HDAC9; correlation; polymorphism
人体血脂代谢既受先天遗传因素影响，也受后天饮食习惯、生活方式等因素影响。研究证明，高脂血症作为一种重要的脂代谢异常疾病，是脑血管病的重要危险因素[1]。本研究通过检测东北地区汉族高脂血症患者和无高脂血症人群 HDAC9基因rs2107595位点的多态性，探讨HDAC9基因多态性在东北汉族人群中与高脂血症的相关性，以进一步揭示脑血管病发生机制。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集 2017 年 1 月至 2018 年 7 月于黑龙江省医院就诊的高脂血症东北籍汉族患者60 例为高脂血组，平均年龄（65.28±0.76）岁。另选择 60 例无高脂血症的年龄匹配的东北籍汉族体检人群为对照组，平均年龄（63.54±1.08）岁。所有入选者均为自然人群，无血缘关系。排除继发性（包括药物相关性）及家族性高脂血症。所有入组者在首次就诊及明确是否存在高脂血症时均未服用他汀类降脂药物或其他影响血脂水平的药物，诊断后则允许服用他汀类降脂药物。
1.2 方法
采集受试者空腹外周血5m L两管，分装为抗凝血和非抗凝血。其中1管非抗凝血用于血脂生化指标的检测，包括总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C），采用全自动生化分析仪按照标准化试验程序进行测定。另1管抗凝血置于4℃保存，于7d之内提取DNA。血液基因组DNA的提取采用血液基因组DNA提取试剂盒，严格按照产品说明书操作步骤进行提取，置于-80℃保存备用。使用Sequenom Assay Designer 3.1软件对rs2107595多态性位点进行引物设计，采用Sequenom Mass ARRAY i PLEX平台对HDAC9基因变异位点rs2107595进行基因分型。
1.3统计学处理
应用 SPSS17.0 软件分析数据，分析检验对象是否属于 Hardy-Weinberg 平衡群体，
χ2 检验，P<0.05 为差异有统计学意义。
2.结果
2.1 二组间基因型频率比较显示高脂血症组和对照组 rs2107595 基因 型 频 率 和 基 因 频 率 的 分 布 均 符 合Hardy-Weinberg 平衡，是遗传平衡群体，具有群体代表性。二 组rs2107595 的基因 型 分 布 存 在 显 著 差 异（P=0.02）；rs2107595 位点以 C/T 基因型较多，rs2107595 位点的 C/C 基因型与 T/T+C/T 基因型之间差异无统计学意义（P=0.05），如表1。
表 1 二组基因型频率比较[n(%)]
注：①野生纯和基因型与杂合突变基因型及纯和突变基因型之间比较
2.2 二组间等位基因频率比较 二组rs2107595 的等位基因频率差异有统计学意义（P=0.01）；每个 T 等位基因使患高脂血症的风险升高 2.13 倍（P=0.01）；对照组有 33.3%的患者发生此类 突 变 ， 高 脂 血 组 中 突 变 的 比 例 达50.0%，如表 2。
表 2 二组间等位基因频率比较[n(%)]
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3 讨论
HDAC9基因rs2107595位点多态性是全基因组关联研究（GWAS）[2]所识别的脑卒中风险位点。Hap Map数据显示rs2107595位点在中国汉族人的最小等位基因频率为0.311，而欧洲人MAF为0.200，表明rs2107595位点多态性在不同地区种族人群中具有差异。
rs2107595定位于HDAC9基因的3’端内含子区域，HDAC9基因所编码的组蛋白脱乙酰化酶9蛋白参与调节脂肪细胞的分化[3]，并与动脉粥样硬化斑块的形成密切相关。Markus H S等[4]发现rs2107595位点多态性与颈动脉内-中膜厚度和颈动脉斑块相关，并且HDAC9基因在颅内动脉粥样斑块中的表达水平升高。Azghandi S等[5]的动物模型研究也证实了HDAC9 rs2107595位点变异与动脉粥样硬化的关联。我们知道，血脂异常可增加血液黏稠度，加速动脉粥样硬化的形成，进而增加缺血性中风的发生风险。本研究通过分析东北地区汉族60例无高脂血症的人群和 60例高脂血症患者的HDAC9 基因多态性，发现高脂血组rs2107595位点 有 50.0%的患者发生了 C→T 突变，而对照组中此类突变的比例仅33.3%，每个 T 等位基因使东北地区汉族高脂血症患病率风险升高 2.13 倍（P=0.01）。由此可见，易感基因多态性可能参与影响血脂代谢过程。
本研究表明该GWAS支持的遗传变异可能影响血脂代谢，HDAC9基因rs2107595位点多态性可能是导致高脂血症的危险因素之一。单核苷酸多态性分析可能成为预测高脂血症的一种有效方法，进而可为高脂血症的早期诊治提供有力的理论指导。后续大样本的临床和基础研究有助于对其中可能的机制做进一步阐述。
参考文献：
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[5]Azghandi S,Prell C,van der Laan S W,et al.Deficiency of the Stroke Relevant HDAC9 Gene Attenuates Atherosclerosis in Accord With Allele-Specific Effects at 7p21.1.Stroke:A Journal of Cerebral Circulation,2015,46(1):197-202.