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胃癌的分子靶向治疗研究进展

发表时间：2020/1/7 来源：《科技新时代》2019年11期作者：武思劭孙博汉

[导读] 胃癌是最为常见的一种消化道恶性肿瘤，恶性肿瘤发病率位列第五，肿瘤致死率位列第三。

武思劭孙博汉
        天津医科大学临床医学院

        摘要：胃癌是最为常见的一种消化道恶性肿瘤，恶性肿瘤发病率位列第五，肿瘤致死率位列第三。化疗是胃癌最为常见的治疗手段，虽然能够起到延长患者生存时间，改善患者生活质量的目的，但是接受单纯化疗的患者中，生存时间大多维持在7个月至10个月之间。随着对胃癌发病分子机制研究的不断深入，靶向治疗成为很多学者研究的焦点，并且很多分子靶向治疗药物已经进行了国际多中心临床试验。ToGA研究显示，靶向HER-2的单克隆抗体曲妥珠单抗联合化疗可使HER-2阳性的进展期胃癌患者生存时间达到13.8个月。除此之外，还有很多靶向治疗正在进行中，本文将针对近些年胃癌分子靶向治疗所取得的研究成果进行综述，以提高学者对胃癌的分子靶向治疗研究的认知程度。
        关键词:胃癌靶向治疗 EGFR HER-2
            胃癌具有较高的发病率与死亡率，是当前对人类生命健康威胁最大的恶性肿瘤之一，根据流行病学显示，胃癌的发病与好发部位具有显著的地理差异。东南亚地区以远端胃癌为主要发病类型，西欧与北美则是以近端胃癌和食管胃连接部腺癌为主要发病类型。化疗是进展期胃癌患者的主要治疗手段，但是平均生存期仅10个月左右。为了能够延长患者的生存时间，很多学者都将研究重点集中到了用药策略以及化疗方案方面。胃癌的进展速度与驱动基因具有相关性，如果驱动基因发生改变，那么肿瘤细胞也会受到影响。基于此，针对驱动基因的分子靶向治疗必然会起到更好的治疗效果。从当前研究文献分析，胃癌的靶向治疗研究数量虽然较多，但是有价值的研究成果却相对较少。本文在研究中仅仅对其中存在临床应用价值潜力的靶向治疗研究进展进行综述。
        1、针对EGFR的靶向治疗
            1.1 西妥昔单抗
        西妥昔单抗是一种人/鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，可特异性抑制EGFR与配体的结合，进而实现抑制肿瘤的生长与血管生成，诱导其凋亡的效果。多项关于西妥昔单抗的II期临床研究初步证明，西妥昔单抗联合化疗对进展期或晚期胃癌及食管交界部腺癌具有一定的疗效和安全性[2～6]。但是也有部分学者对此提出了异议，在2010年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上，Albers[7]等学者提出，目前仅有K-Ras野生型的胃癌患者可从西妥昔单抗的治疗中获益。
           2010年以后，很多学者针对西妥昔单抗的疗效进行了深入研究，但是效果并不如意。EXPAND（2012）[8]针对胃癌患者关于XP方案（卡培他滨+顺铂）联合西妥昔单抗的一线治疗效果进行了对比试验研究。结果如表1所示。

        表1 XP方案（卡培他滨+顺铂）联合西妥昔单抗的治疗效果

        根据表1研究的结果显示，试验组与对照组患者相比较，无进展生存期、总生存期以及有效率方面，组间比较无显著性差异，而且可能引起不良反应，如3/4级中性粒细胞减少症、贫血、皮肤反应、腹泻、手足综合症、低镁血症和低钾血症等。
        Richards（2013）等[9]公布了一项多西他赛+奥沙利铂方案联合西妥昔单抗治疗转移性胃癌或胃食管交界部腺癌的随机II期临床研究，但是该研究未能达到主要研究目标。在此次研究中，试验组患者接受多西他赛+奥沙利铂+西妥昔单抗治疗，对照组接受多西他赛+奥沙利铂治疗。试验结果如表2所示。
        表2 多西他赛+奥沙利铂方案联合西妥昔单抗的治疗效果

                 试验组和对照组相比较，组间差异无统计学意义，不良反应为皮疹。
            综上所述，虽然EXPAND和Richards等人的研究并不能够支持晚期胃癌患者在西妥昔单抗治疗中获益，但也不可直接否定西妥昔单抗在胃癌治疗中的作用。目前的研究显示，EGFR基因扩增、皮疹与西妥昔单抗在胃癌中的疗效之间似乎存在某种内在联系，其相关机制及K-Ras基因与西妥昔单抗的疗效是否相关仍需进一步观察。
        1.2 马妥珠单抗
        马妥珠单抗是抗EGFR的人源化IgG1单克隆抗体，含有10％的鼠源序列和较低的免疫原性，具有IgG1的诱导抗体依赖性细胞毒性的能力。在一项马妥珠单抗联合ECX治疗的随机Ⅱ期试验中[10]显示其治疗食管胃癌的有效率为31％，95％的可信区间为[19,49]，中位疾病无进展生存周期为4.8个月，95%的可信区间为[2.9,8.1]，患者的总生存率为9.4个月，有3/4级的毒性反应，治疗效果不显著。根据以上研究结果显示，马妥珠单抗联合ECX治疗不能够被应用于Ⅲ期临床试验。
        1.3 帕尼单抗
        帕尼单抗是一种完全人源化的IgG2单抗，其靶向作用于表皮生长因子受体EGFR。Nikolaos[11]（2018）等进行了一项晚期胃癌的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，治疗计划为顺铂（40mg/㎡）、亚叶酸（40mg/㎡）、5-氟尿嘧啶（1000mg/㎡)连续输液1-2天，每两周首次升高多西紫杉醇剂量并联用帕尼单抗(6mg/㎡）。在Ⅱ期纳入的40例患者中，1例完全缓解，13例部分缓解，有效率为35％，16例稳定，疾病无进展生存期为6.9个月，总生存期为11.3个月，1例发生治疗相关性死亡。试验期间患者的不良反应主要发热、中性粒细胞减少以及1-4级过敏反应。研究结果表明，多西紫杉醇/顺铂/5-氟尿嘧啶+帕尼单抗治疗（mDCF/P）虽然具有一定疗效，但是并未达到预期研究目标。
        1.4 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂
        吉非替尼为ErbB1/EGFR酪氨酸激酶抑制剂，可与受体细胞内激酶结构域结合，竞争酶的底物ATP，阻断EGFR的激酶活性及其下游信号通路。Jia Huafeng等[12]用整合素β4表达受体或用siRNA去分析整合素β4的功能效果，并通过间接使用免疫荧光技术、蛋白质印记技术、MTT和流式细胞术等方法分别测定了EGFR和整合素β4的表达及胃癌细胞的增值和凋亡。结果表明，整合素β4在吉非替尼耐胃细胞系中是增加的，EGFR与整合素β4的相互作用可能会使吉非替尼治疗的敏感性发生变化。
        Tao Sun等[13]针对STAT5b在胃癌细胞中的表达进行了研究，并分析STAT5b在胃癌细胞对吉非替尼的化疗敏感性中的作用和可能机制。在研究过程中纳入69例胃癌患者并通过免疫组织化学分析STAT5b在癌和癌旁的表达。结果表明，与癌旁组织相比，胃癌组织中STAT5b的表达显著增加，癌组织中阳性率为49/69，副癌组织中阳性率为27/69（P = 0.001）。STAT 5b表达的干扰增强了胃癌细胞对吉非替尼的化疗敏感性，促进了线粒体途径介导的细胞凋亡。这项研究结果可能有助于开发治疗胃癌的新方法。
        拉帕替尼是一种口服的EGFR/HER-2双受体酪氨酸激酶抑制剂。Sylvie等[14]人开展了一项AIO的随机二期临床试验。研究结果表明，拉帕替尼在HER-2扩增预处理的进展期胃癌中活性不足。拉帕替尼二甲苯磺酸盐(LAP)联合卡培他滨(CAP)之后对患者的毒性反应更大。在另一项TYTAN的三期临床试验[15]结果表明与紫杉醇单用相比，LAP和紫杉醇联用对OS和PFS有临床获益，而添加LAP可以有效的提升有效率。在最近一项研究中，Gomez等[16]通过试验证明了HER-2扩增或拷贝数目的增加已经预测了可用曲妥珠单抗治疗胃癌的价值。
        2、针对HER-2的靶向治疗
        HER-2是EGF细胞表面受体的一种，该蛋白的胞外区域可以结合不同的配体，启动细胞内的分子信号转导并最终从多个途径影响肿瘤细胞的生物活性，如细胞增殖、黏附、转移和分化等，导致肿瘤的复发和转移。目前已经在9%-38％的胃癌患者中观察到HER-2的过度表达，并且在胃食管交界部癌（GEJ）和肠型肿瘤中经常被发现。与抗HER-2单克隆抗体曲妥珠单抗有关的治疗已被证实可以改善HER-2阳性晚期胃癌（AGC）患者的生存率[17]。HER2基因的过度表达不仅与肿瘤的发生发展相关外，还是一个重要的临床治疗监测及预后指标，并且是肿瘤靶向治疗药物选择的一个重要靶点。HER-2状态作为胃癌的预后因素已经被进行了深入的研究［17］，虽然一些研究报道了HER-2阳性是一种预后差的因素［19，20］，但也有学者认为它是一种评估预后效果的重要因素［21-23］。这些研究仅仅基于免疫组织化学疗法（IHC），而不是用胃癌的标准化评分系统［18］。由于大多数研究是在被切除的胃癌患者中进行的，而且包括胃癌早期至胃癌晚期所有患者，为此，研究HER-2状态在晚期胃癌的存活率中只用标准化疗法而没有用曲妥珠单抗作为一线治疗仍然存在争议。
        Xiaomin Fu（2018）等[24]进行了一项回顾性研究，纳入的11名HER-2阳性胃癌患者中，有1名达到部分缓解，6名达到稳定，4名被评估为进行性疾病。治疗有效率为9.1%，疾病控制率为63.64%，生存期为6.10个月。最常见的不良反应为左心室射血分数（LVEF）降低、疲乏和厌食。这项研究表明曲妥珠单抗可以作为HER-2阳性转移性胃癌患者维持或姑息性治疗的可行选择。
        3、针对血管内皮生长因子的靶向治疗
            血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF)是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，具有三类受体（VEGFR）：VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，其中VEGFR-1、VEGFR-2主要分布在肿瘤血管内皮表面，调节肿瘤血管的生成，VEGFR-3主要分布在淋巴内皮表面，调节肿瘤淋巴管的生成。VEGF过表达与不良预后相关，其相关通路的抑制剂主要包括贝伐珠单抗、舒尼替尼、索拉非尼等。
        3.1 贝伐珠单抗
        贝伐珠单抗是一种抗VEGF的药物，但其治疗胃肠道肿瘤的效果不够显著。Mahfouz等人[25]对其进行了研究，结果表明85%-95%的癌症患者存在VEGF的调解活动。此项研究的目的是探寻胃肠道肿瘤中VEGF与hTERT的关系，并观察当抑制端粒酶与VEGF后，肿瘤会有怎样的变化。Mahfouz等人通过AGS（胃癌）、Caco-2（结直肠肿瘤）和HepG2/C3A（人肝细胞癌）分别用端粒酶抑制剂BIBR-1232和木香烯内酯（一种中药）联合北伐珠单抗或两种抑制剂联合治疗（BIBR-1232 10μM 木香烯内酯10μM 贝伐珠单抗5ng/ml或100μg/ml）通过PT-PCR技术检测VEGF和hTERT的mRNA水平以及端粒酶活性，用ELISA试验来确定VEGF的数量水平。研究结果表明，在AGS、Caco-2、HepG2/C3A细胞中端粒酶可以通过其催化亚单位hTERT来调控VEGF的表达与分泌。VEGF抑制剂与北伐珠单抗可以增加AGS、Caco-2、HepG2/C3A细胞端粒酶端粒酶中hTERT的表达，分别可上调42.3% 、94.1% 、52.5%，并且可以增加AGS、Caco-2、HepG2/C3A细胞中端粒酶的活性，分别是30倍、10.3倍、8倍，VEGF上调hTERT表达的机制包括P13K/AKT/mTOR通路和HIF-1α。北伐珠单抗可以通过hTERT来增加肿瘤细胞和HUVECs（人脐静脉内皮细胞）中VEGFR1和VEGFR2的表达，北伐珠单抗和端粒酶抑制剂的组合可以减少肿瘤细胞分泌和表达VEGF，抑制VEGFR1和VEGFR2的上调，并通过HUVECs来减少血管的形成，从而抑制癌细胞的生长发育。贝伐珠单抗的治疗可以通过作用于hTERT和VEGFR来激活VEGF的自身调节机制从而抑制VEGF上调hTERT的通路、途径来改善肿瘤细胞对抗VEGF治疗的反应效果。
        3.2 舒尼替尼
        舒尼替尼 (SUN)是一种口服的多靶点抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3以及血小板源性生长因子（plate-derived growth factor receptor， PDGFR）等因子，最终起到抑制肿瘤新生血管生成的效果。SUN已经被用于肾癌与胃肠道间质肿瘤。
        一项II期随机对照临床试验[26]报道了单用此药二线治疗晚期胃癌的疗效，结果表明患者疾病治疗的有效率为2.6%，无进展生存期的中位数为2.3个月，患者总生存周期的中位数为6.8个月，通过以上数据可以判断出单用舒尼替尼的疗效相对较差。
        一项Ⅱ期临床试验[27]来评价舒尼替尼的功效、安全性、耐受性，研究周期为6周。试验组接受两周一次的加入亚叶酸钠（Na-FOLFIRI）的FOLFIRI，对照组接受SUN或安慰剂持续四周并休息两周。试验观察指标为血清中VEGF-A，VEGF-D，VEGFR2和SDF-1α于无进展生存期（PFS）的水平。在此次临床试验中，91位患者被随机分为试验组和对照组，每组患者45例（1例退出）其中等级大于3的主要危险因素（或病症）为噬中性白血球减少症和白细胞减少症，研究结果如表3所示，
        表3 舒尼替尼的临床试验结果

        如表3所示，观察到FOLFIRI+SUN/FOLFIRI+PL（安慰剂）两组患者的无进展生存期相似，试验组与对照组危险比例:HR:1.11 95%可信区间（95%CI) :0.70-1.74，P=0.66.。对于FOLFIRI+SUN组，其mOS（中位总生存率）有着比FOLFIRI+PL组更明显的增长趋势且该组的血清分析中，血清VEGF-A（P=0.017），VEGFR2（P=0.012）和VEGF-D（P<0.001）水平有着显著变化。研究结果表明，相对于老式的FOLFIRI治疗，新药物在功效上可以提高总生存率（OS），但对于化疗耐药的胃癌反应效果以及无进展生存期（PFS）的效果并不理想，且可以提高病人的耐受情况，这也表明了药物的安全性。
        3.3 索拉非尼
            索拉非尼为一种多靶点口服抗癌药，它可以用于治疗对常规治疗不起反应或耐受的胃肠道间质肿瘤以及转移性肾细胞癌[28]，它可以特定的作用于人体的某一蛋白以调节肿瘤细胞的新陈代谢和转移。肿瘤在缺氧状态下的增值得益于血清中HIF-1α和VEGF的表达，HIF-1α可以增加细胞在缺氧状态下的代谢能力并促进VEGF诱导肿瘤血管生成的能力。
        最近的研究表明，索拉非尼联合5-FU的化疗在降低晚期胃癌（AGC）的HIF-1α与VEGF表达水平上颇有成效。自2010年1月到2011年12月，将92名被诊断为AGC的患者随机分为实验组和对照组。实验组给予3～4个周期的索拉非尼联合5-FU的化疗方案，对照组仅给予5-FU的化疗方案，并将其收入淮安第二人民医院进行管理。分别于治疗前后收集患者3～4ml的外周血，用ELISA实验来检测血清中HIF-1α和VEGF表达水平。结果表明，相对于健康人群，两组人群在治疗前的血清HIF-1α和VEGF表达水平大幅度提高（P<0.05），两组间无明显统计学差异。经过给予两组人群相应的治疗方案并追踪观察相应数据发现：与对照组相比，实验组患者的血清HIF-1α和VEGF表达水平大幅度下降，1年生存率明显提高（P<0.05），有力地说明了索拉非尼的加入可以有效地降低AGC患者的血清HIF-1α和VEGF的表达水平，并改善其预后。
        4.结语
        胃癌具有很强的异质性，对化疗药物的敏感性相对较差，患者化疗的预后不佳，是对个体化疗治疗要求较高的一种肿瘤疾病。随着对胃癌治疗研究的不断深入，靶向治疗开始成为胃癌治疗的主要趋势，在治疗过程中，会根据肿瘤分子标志物的选择与其相对应的靶点进行药物治疗。从目前研究情况分析，整体情况并不理想，大多数临床研究并没有让患者达到总生存期获益的目的。从当前研究分析，只有曲妥珠单抗、阿帕替尼等被证明在对晚期癌症患者方面具有显著疗效，如何能够开发出更为有效的联合或者弹药使用靶向药物，将会成为以后胃癌靶向治疗研究的重点。

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