IL-17在肺癌中研究进展

发表时间:2018/9/11   来源:《中国误诊学杂志》2018年7月22期   作者:张志敏
[导读] 白介素17(Interleukin-17,IL-17)作为一种重要的炎症因子,不仅与人体自身免疫性疾病、炎症反应有关,而且与肿瘤的发生、进展密切相关。

       摘要:白介素17(Interleukin-17,IL-17)作为一种重要的炎症因子,不仅与人体自身免疫性疾病、炎症反应有关,而且与肿瘤的发生、进展密切相关。但是其与肿瘤的之间的关系目前尚存争议。在不同的肿瘤中或者不同的免疫机制下,白介素17可能发挥双重调节作用。一方面,IL-17可通过促进血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)等的表达促进肿瘤进展,另一方面,IL -17也可通过激活细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)、NK细胞、中性粒细胞等发挥抗肿瘤作用。肺癌是我国最为常见的恶性肿瘤,也是肿瘤致死的首要原因。IL-17作为一个炎症因子,可能参与了肺癌发生、进展的全过程,本文对目前的相关研究结果进行综述。
        关键词: 白介素17(IL-17);非小细胞肺癌;炎症因子
Research progress of IL-17 in non-small cell lung can
Abstract:Interleukin 17(Interleukin-17,IL-17),as an important inflammatory factor,is not only associated with autoimmune diseases and inflammatory reactions in human body,but also closely related to the occurrence and progression of tumor. But its relationship with cancer is still controversial.Interleukin 17 may play a dual regulatory role in different tumors or different immune mechanisms.On the one hand,IL-17 can promote tumor progression by promoting the expression of vascular endothelial growth factor(vascular endothelial growth factor,VEGF),transforming growth factor beta(transforming growth factor- beta,TGF- beta)and so on. Antitumor effects of cells and neutrophils.Lung cancer is the most common malignancy in China and the leading cause of cancer death. It is a malignant tumor with a high incidence and mortality. As an inflammatory factor,IL-17 may be involved in the whole process of the occurrence and progression of non-small cell lung cancer.


        一、IL-17的概述
        1.IL-17的来源
        IL-17是由Rouvier等[1]从小鼠淋巴样细胞cDNA文库中筛选发现,最初被命名为细胞毒性T淋巴细胞抗原8(cytotoxic T lymphocyte antigen 8,CTLA-8)。Yao等[2]证实CTLA-8是来源于CD4+ T细胞的细胞因子,将其命名为IL-17。此后多种与IL-17具有同源性的细胞因子陆续被发现,为加以区分,将IL-17又称为IL-17A,IL-17家族其他成员包括IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(亦称为IL-25)、IL-17F。虽然IL-17[3-4] 主要由 Th17 细胞产生,但是许多其他的细胞也可产生IL-17如各种免疫细胞如CD8 + T细胞,γδT细胞,自然杀伤细胞,甚至一些上皮细胞也可以分泌IL-17。
        2.IL-17与肿瘤
        IL-17参与机体的抗感染免疫、与自身免疫性疾病相关的病理性炎症反应、肿瘤的发生和发展,但与肿瘤的关系仍存在争议。一方面,IL -17[5-6] 也可通过激活细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)、NK细胞、中性粒细胞等发挥抗肿瘤作用,有报道[7]认为 IL-17 通过 CD4+、CD8+ T 细胞发挥抗肿瘤免疫,增强 NK 细胞的活性,促进 CTLs 活化和产生,促进中性粒细胞浸润,抑制肿瘤细胞浸润等方面具有抗肿瘤效应。肿瘤局部浸润的 Th17 细胞上调肿瘤组织中CCL2、CCL20的表达,招募 DC 到肿瘤局部组织,DC摄取肿瘤局部以及转移淋巴结中的肿瘤抗原,显著激活具有抗肿瘤效应的 CD8+T 细胞,从而抑制肿瘤生长。另一方面,IL-17[8]可通过促进血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)等的表达促进肿瘤进展。在临床试验中,Wang[9]等研究发现,在黑素瘤细胞及肿瘤间质细胞表达IL-17R,而 IL-17 主要是由 Th17 分泌,它在刺激以上细胞生长的同时也诱导产生IL-6,通过肿瘤细胞及其间质细胞的STAT3信号途径,促进血管生成基因的表达和提高这些细胞抗凋亡。Kuang 等[10]发现 Th17 细胞是在肝细胞癌周围组织间质中的主要浸润细胞,它们在肝细胞癌组织中聚集,促进血管形成,导致疾病恶化。并且发现 Th17 细胞与癌周组织中单核巨噬细胞水平呈正相关,而后者介导的炎症反应具有促瘤效应。Ape1/Ref-1[11]是一种高度保守的多功能大分子蛋白,Ape1/Ref-1是一种高度保守的多功能大分子蛋白,Ape1和Ref-1这2个具有截然不同功能的亚基逐渐整合到一起,形成了一个密不可分的功能复合体。研究表明[12-14],Ape1/Ref-1在多种恶性肿瘤中过度表达,其与肿瘤的发生、发展及预后密切相关。IL-17[15] 还可以通过促进肿瘤细胞的增殖和存活促进肿瘤的生长,在卵巢癌微环境中产生的IL-17 通过激活 NF-kB 和 P38/MAPK信号通路,促进 CD133+ 肿瘤干细胞的自我增殖。IL-17[16]通过招募非典型腹腔小巨噬细胞(small peritoneal macrophages,SPMs)促进肿瘤的生长和血管生成。白介素-17与肿瘤之间的关系有待进一步研究。
        二、IL-17与肺癌
        Chang SH [17]等通过实验研究发现肺癌患者的血清中IL-17水平升高,IL-17水平与VEGF浓度呈正相关。并应用 K-ras 基因诱导的肺癌小鼠动物模型,发现Th17 细胞在肺癌组织中明显增多,进而应用生物性致炎因子(NTHi)进行持续的炎性刺激,可见肿瘤间质浸润的 Th17 细胞数量增多,证实Th17 介导的炎症在肺癌发生中发挥重要作用;Duan [18]等通过分析 19 例早期肺癌患者与 19 例正常人的外周血发现肺癌患者外周血中 IL-17 与 TGF-β明显升高,同样验证了 IL-17 在肺癌中起重要作用。在肺癌组织中,IL-17[19]减少了与 SRSF1 相互作用,增加了MMP-9 mRNA 的稳定从而促进肿瘤的生长。IL-17[20]同时还可以上调 VEGF-C,参与肺癌的淋巴管形成,因此,IL-17不仅通过促进肿瘤血管形成,还可以促进淋巴管的形成来参与肿瘤的转移。IL-17 [21]通过 ERK/P38 细胞内信号转导和转录因子 NF-κB 来诱导 CCR6 的表达升高,促进肿瘤细胞的迁移。IL-17[22] 还可能通过介导转录抑制因子ZEB1 的表达来促进肺癌细胞上皮间质转化(肿瘤进展和转移过程中的重要过程)从而促进肺癌的进展和转移。Qinchuan Li 等[23]研究发现 IL-17 可能具有直接促进肺癌细胞转移的功能,他们认为阳性表达IL-17的细胞出现在多个炎症相关的肿瘤细胞中,在肺癌患者中IL-17和受体的高表达与肿瘤演进有关。在不同的肿瘤模型[24]中都发现IL-17可促进肿瘤血管的发生。IL-17[25]通过抑制STAT1通路从而Th1细胞增殖分化,从而影响恶性胸水的形成。Chen X [26]也认为过多的产生IL-17 与 肺癌患者的预后差和淋巴管形成有很大关系。
        同时还有报道[27-29]认为 IL-17 通过 CD4+、CD8+ T 细胞发挥抗肿瘤免疫,增强 NK细胞的活性促进 CTLs 活化和产生,促进中性粒细胞浸润,抑制肿瘤细胞浸润等方面具有抗肿瘤效应.Lin等[30]采用Lewis细胞建立小鼠恶性胸腔积液模型,发现IL-17基因敲除小鼠的肿瘤进展更快,生存期也显著缩短,IL-17的缺失抑制了Stat1通路的激活并促进了Th1细胞的活化;IFNγ的缺失则抑制Stat3通路的激活,并促进Th17细胞的活化,抑制恶性胸水形成,延长小鼠生存期。人恶性胸水[31]可通过CCL20及CCL22等募集Th17细胞,由IL-1β、IL-6、IL-23等诱导其分化成熟,发挥抑制肿瘤进展的作用。。同时,一些抗肿瘤治疗也需要IL-17及Th17细胞的参与才能发挥作用。Marshall等[32]联用PI3K通路抑制剂与Toll样受体激动剂治疗小鼠Lewis肺癌,发现上述制剂发挥作用需IL-17及干扰素γ(interferon γ,IFNγ)的参与,若IL-17缺失,则上述制剂无法抑制肿瘤生长。
        三、总结与展望
        IL-17 通过产生 IL-6 等细胞因子抑制肿瘤细胞凋亡和促进血管生成;另一方面通过诱导 CTLs 的产生发挥抑制肿瘤作用。其促进肿瘤或者抑制肿瘤依靠肿瘤微环境中的其他细胞及细胞因子。在未来的研究中我们尚需进一步研究肿瘤微环境中IL-17同各种细胞因子、趋化因子在肿瘤发生中的协同作用,进一步研究机体内IL-17来源不同是否对肿瘤的效益也不同,IL-17 是否在肺癌发生的各个阶段中发挥不同作用等,还有待进一步研究。



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        通讯作者:张辉 湖南省邵阳市中心医院血液肿瘤科
        第一作者:张志敏  南华大学附属邵阳医院
        第二作者:张辉 湖南省邵阳市中心医院血液肿瘤科
        第三作者:刘俊骥 湖南省邵阳市中心医院血液肿瘤科
        第三作者:李发祥 湖南省邵阳市中心医院血液肿瘤科

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